stringtranslate.com

Fluorouracilo

El fluorouracilo ( 5-FU , 5-fluorouracilo ), vendido bajo la marca Adrucil entre otras, es un medicamento de quimioterapia citotóxico utilizado para tratar el cáncer . [3] Por inyección intravenosa se utiliza para el tratamiento del cáncer colorrectal , cáncer de esófago , cáncer de estómago , cáncer de páncreas , cáncer de mama y cáncer de cuello uterino . [3] Como crema se utiliza para la queratosis actínica , el carcinoma de células basales y las verrugas cutáneas . [4] [5]

Los efectos secundarios del uso por inyección son comunes. [3] Pueden incluir inflamación de la boca, pérdida de apetito, recuentos bajos de células sanguíneas , pérdida de cabello e inflamación de la piel. [3] Cuando se usa como crema, generalmente se produce irritación en el lugar de aplicación. [4] El uso de cualquiera de las formas durante el embarazo puede dañar al feto. [3] El fluorouracilo pertenece a las familias de medicamentos antimetabolitos y análogos de pirimidina . [6] [7] No está del todo claro cómo funciona, pero se cree que implica bloquear la acción de la timidilato sintasa y, por lo tanto, detener la producción de ADN . [3]

El fluorouracilo fue patentado en 1956 y entró en uso médico en 1962. [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] En 2021, fue el medicamento número 281 más recetado en los Estados Unidos, con más de 800.000 recetas. [10] [11]

Usos médicos

El fluorouracilo se ha administrado sistémicamente para cánceres de ano , mama , colorrectal , esofágico , de estómago , de páncreas y de piel (especialmente cánceres de cabeza y cuello ). [12] También se ha administrado tópicamente (sobre la piel) para queratosis actínicas , cánceres de piel y enfermedad de Bowen [12] (un tipo de carcinoma cutáneo de células escamosas ), y como gotas para los ojos para el tratamiento de neoplasia escamosa de la superficie ocular . [13] Otros usos incluyen inyecciones oculares en una ampolla de trabeculectomía creada previamente para inhibir la curación y causar cicatrización del tejido, permitiendo así un flujo adecuado de humor acuoso para reducir la presión intraocular.

Contraindicaciones

El fluorouracilo está contraindicado en pacientes gravemente debilitados y en pacientes con supresión de la médula ósea debido a radioterapia o quimioterapia. [14] Asimismo, está contraindicado en mujeres embarazadas o en período de lactancia. [14] El uso no tópico, es decir, la administración mediante inyección, debe evitarse en pacientes que no padecen enfermedades malignas. [14]

Efectos adversos

Los efectos adversos por frecuencia incluyen: [12] [14] [15] [16] [17]

Durante el uso sistémico

Frecuentes (>1% de frecuencia):

Poco frecuentes (frecuencia del 0,1 al 1 %):

Raras (frecuencia < 0,1%):

La diarrea es grave y puede limitar la dosis y se ve exacerbada por el tratamiento conjunto con folinato cálcico . [12] La neutropenia tiende a alcanzar su punto máximo alrededor de 9 a 14 días después de comenzar el tratamiento. [12] La trombocitopenia tiende a alcanzar su punto máximo alrededor de 7 a 17 días después del comienzo del tratamiento y tiende a recuperarse alrededor de 10 días después de su punto máximo. [12] La cardiotoxicidad es un efecto secundario bastante común, que generalmente se manifiesta como angina o síntomas asociados con espasmo de la arteria coronaria , pero aproximadamente el 0,55% de los que reciben el fármaco desarrollarán cardiotoxicidad potencialmente mortal. [21] La cardiotoxicidad potencialmente mortal incluye: arritmias , taquicardia ventricular y paro cardíaco , secundario a isquemia transmural. [21]

Durante el uso tópico

Frecuentes (> 1% de frecuencia): [12] [22]

Poco frecuentes (frecuencia del 0,1 al 1 %):

Daño neurológico

El prospecto de Estados Unidos advierte que se ha observado un síndrome cerebeloso agudo después de la inyección de fluorouracilo y que puede persistir después de suspender el tratamiento. Los síntomas incluyen ataxia , nistagmo y dismetría . [23]

Posible sobredosis

Hay muy poca diferencia entre la dosis mínima efectiva y la dosis máxima tolerada de 5-FU, y el fármaco exhibe una marcada variabilidad farmacocinética individual. [24] [25] [26] Por lo tanto, una dosis idéntica de 5-FU puede dar como resultado una respuesta terapéutica con toxicidad aceptable en algunos pacientes y toxicidad inaceptable y posiblemente mortal en otros. [24] Tanto la sobredosis como la subdosis son motivo de preocupación con el 5-FU, aunque varios estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal tratados con 5-FU reciben una dosis insuficiente según el estándar de dosificación actual, el área de superficie corporal (ASC). [27] [28] [29] [30] Las limitaciones de la dosificación basada en el ASC impiden que los oncólogos puedan titular con precisión la dosis de 5-FU para la mayoría de los pacientes individuales, lo que da como resultado una eficacia del tratamiento subóptima o una toxicidad excesiva. [27] [28]

Numerosos estudios han encontrado relaciones significativas entre las concentraciones de 5-FU en el plasma sanguíneo y los efectos deseables o indeseables en los pacientes. [31] [32] Los estudios también han demostrado que la dosificación basada en la concentración de 5-FU en plasma puede aumentar en gran medida los resultados deseables al tiempo que minimiza los efectos secundarios negativos de la terapia con 5-FU. [27] [33] Una de esas pruebas que ha demostrado que controla con éxito los niveles plasmáticos de 5-FU y que "puede contribuir a mejorar la eficacia y la seguridad de las quimioterapias basadas en 5-FU de uso común" es la prueba My5-FU. [29] [34] [35]

Interacciones

Puede aumentar el INR y los tiempos de protrombina en personas que toman warfarina . [14] La eficacia del fluorouracilo disminuye cuando se usa junto con alopurinol , que se puede utilizar para disminuir la estomatitis inducida por fluorouracilo mediante el uso de enjuague bucal con alopurinol. [36]

Farmacología

Farmacogenética

La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es responsable del metabolismo desintoxicante de las fluoropirimidinas, una clase de fármacos que incluye 5-fluorouracilo, capecitabina y tegafur . [37] Las variaciones genéticas dentro del gen DPD ( DPYD ) pueden conducir a una actividad DPD reducida o ausente, y los individuos que son heterocigotos u homocigotos para estas variaciones pueden tener deficiencia parcial o completa de DPD ; se estima que el 0,2% de los individuos tienen deficiencia completa de DPD . [37] [38] Aquellos con deficiencia parcial o completa de DPD tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidades farmacológicas graves o incluso fatales cuando son tratados con fluoropirimidinas; ejemplos de toxicidades incluyen mielosupresión , neurotoxicidad y síndrome mano-pie . [37] [38]

Mecanismo de acción

El 5-FU actúa de varias maneras, pero principalmente como inhibidor de la timidilato sintasa (TS) . Interrumpir la acción de esta enzima bloquea la síntesis del timidilato de pirimidina (dTMP) , que es un nucleótido necesario para la replicación del ADN . La timidilato sintasa metila el monofosfato de desoxiuridina (dUMP) para formar monofosfato de timidina (dTMP). La administración de 5-FU provoca una escasez de dTMP, por lo que las células cancerosas que se dividen rápidamente sufren una muerte celular a través de una muerte sin timina . [39] El folinato de calcio proporciona una fuente exógena de folinatos reducidos y, por lo tanto, estabiliza el complejo 5-FU-TS, mejorando así la citotoxicidad del 5-FU. [40]

Historia

En 1954, Abraham Cantarow y Karl Paschkis descubrieron que los tumores hepáticos absorbían el uracilo radiactivo con mayor facilidad que las células hepáticas normales. Charles Heidelberger , que había descubierto anteriormente que el flúor del ácido fluoroacético inhibía una enzima vital, pidió a Robert Duschinsky y Robert Schnitzer de Hoffmann-La Roche que sintetizaran el fluorouracilo. [41] Algunos atribuyen a Heidelberger y Duschinsky el descubrimiento de que el 5-fluorouracilo inhibía notablemente los tumores en ratones. [42] El informe original de 1957 [43] [44] En 1958, Anthony R. Curreri, Fred J. Ansfield , Forde A. McIver, Harry A. Waisman y Charles Heidelberger informaron de los primeros hallazgos clínicos de la actividad del 5-FU en el cáncer en humanos. [45]

Análogos naturales

En 2003, los científicos aislaron derivados del 5-fluorouracilo, compuestos estrechamente relacionados, de la esponja marina Phakellia fusca , recolectada alrededor de la isla Yongxing de las islas Xisha en el mar de China Meridional . Esto es significativo porque los productos naturales que contienen flúor son extremadamente raros. [46]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601".

Nombres

El nombre "fluorouracilo" es el nombre INN , USAN , USP y BAN . A menudo se utiliza la forma "5-fluorouracilo", que indica que hay un átomo de flúor en el quinto carbono de un anillo de uracilo .

Referencias

  1. ^ "Fluorouracilo – Definición y más del Diccionario gratuito Merriam-Webster". Archivado desde el original el 29 de noviembre de 2014 . Consultado el 19 de noviembre de 2014 .
  2. ^ "TOLAK: Crema de fluorouracilo: 4 % (p/p) de fluorouracilo (como fluorouracilo sódico)" (PDF) . Pdf.hres.ca . Archivado (PDF) del original el 10 de junio de 2022 . Consultado el 8 de junio de 2022 .
  3. ^ abcdef "Fluorouracilo". Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud. Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2016. Consultado el 8 de diciembre de 2016 .
  4. ^ ab "Fluorouracilo tópico". Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud. Archivado desde el original el 26 de diciembre de 2016. Consultado el 8 de diciembre de 2016 .
  5. ^ Moore AY (2009). "Aplicaciones clínicas del 5-fluorouracilo tópico en el tratamiento de trastornos dermatológicos". The Journal of Dermatological Treatment . 20 (6): 328–335. doi :10.3109/09546630902789326. PMID  19954388. S2CID  218896998.
  6. ^ Formulario nacional británico: BNF 69 (69.ª ed.). Asociación Médica Británica. 2015. pág. 590. ISBN 9780857111562.
  7. ^ Airley R (2009). Quimioterapia contra el cáncer: de la ciencia básica a la práctica clínica. John Wiley & Sons. pág. 76. ISBN 9780470092569Archivado desde el original el 5 de noviembre de 2017.
  8. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Descubrimiento de fármacos basado en análogos. John Wiley & Sons. pág. 511. ISBN 9783527607495Archivado desde el original el 11 de septiembre de 2017.
  9. ^ Organización Mundial de la Salud (2023). Selección y uso de medicamentos esenciales 2023: anexo web A: Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 23.ª lista (2023) . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/371090 . OMS/MHP/HPS/EML/2023.02.
  10. ^ "Los 300 mejores de 2021". ClinCalc . Archivado desde el original el 15 de enero de 2024 . Consultado el 14 de enero de 2024 .
  11. ^ "Fluorouracilo - Estadísticas de uso de fármacos". ClinCalc . Consultado el 14 de enero de 2024 .
  12. ^ abcdefg Rossi S, ed. (2013). Manual de medicamentos australianos (edición de 2013). Adelaida: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  13. ^ Joag MG, Sise A, Murillo JC, Sayed-Ahmed IO, Wong JR, Mercado C, et al. (julio de 2016). "5-Fluorouracilo tópico al 1% como tratamiento primario para la neoplasia escamosa de la superficie ocular". Oftalmología . 123 (7): 1442–1448. doi :10.1016/j.ophtha.2016.02.034. PMC 4921289 . PMID  27030104. {{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  14. ^ abcde «Fluorouracilo 50 mg/ml inyectable – Resumen de las características del producto». electronic Medicines Compendium . Hospira UK Ltd. 24 de agosto de 2011. Archivado desde el original el 1 de febrero de 2014 . Consultado el 24 de enero de 2014 .
  15. ^ "DBL Fluorouracil Injection BP" (PDF) . TGA eBusiness Services . Hospira Australia Pty Ltd. 21 de junio de 2012. Archivado desde el original el 28 de enero de 2017 . Consultado el 24 de enero de 2014 .
  16. ^ "Inyección de ADRUCIL (fluorouracilo) [Teva Parenteral Medicines, Inc.]". DailyMed . Teva Parenteral Medicines, Inc. Agosto de 2012. Archivado desde el original el 1 de febrero de 2014 . Consultado el 24 de enero de 2014 .
  17. ^ "Adrucil (fluorouracilo): dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más". Referencia de Medscape . WebMD. Archivado desde el original el 2 de febrero de 2014. Consultado el 24 de enero de 2014 .
  18. ^ Metaanálisis de MedsFacts que cubre informes de efectos secundarios adversos de pacientes que tomaron 5fu (fluorouracilo) y desarrollaron hipo Archivado el 5 de septiembre de 2014 en Wayback Machine en MedsFact, 2013
  19. ^ Ha JH, Hwang DY, Yu J, Park DH, Ryu SH (marzo de 2011). "Aparición de un episodio maníaco durante la quimioterapia con 5-fluorouracilo". Psychiatry Investigation . 8 (1): 71–73. doi :10.4306/pi.2011.8.1.71. PMC 3079190 . PMID  21519541. 
  20. ^ Park HJ, Choi YT, Kim IH, Hah JC; Un caso de demencia reversible asociada con depresión en un paciente que toma 5-FU o sus fármacos análogos. J. Korean Neuropsychiatr. Assoc. 1987;30:199–202.
  21. ^ ab Brayfield A, ed. (9 de enero de 2017). "Fluorouracilo: Martindale: la referencia completa sobre medicamentos". MedicinesComplete . Londres, Reino Unido: Pharmaceutical Press. Archivado desde el original el 28 de agosto de 2021 . Consultado el 14 de agosto de 2017 .
  22. ^ "Dosis, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más de Efudex, Carac (fluorouracilo tópico)". Referencia de Medscape . WebMD. Archivado desde el original el 2 de febrero de 2014. Consultado el 24 de enero de 2014 .
  23. ^ "Adrucil (fluorouracilo) inyectable [TEVA Parenteral Medicines, Inc.]". Archivado desde el original el 14 de agosto de 2014.
  24. ^ ab Gamelin E, Boisdron-Celle M (marzo de 1999). "Monitorización de la dosis de 5-fluorouracilo en pacientes con cáncer colorrectal o de cabeza y cuello: estado actual de la técnica". Critical Reviews in Oncology/Hematology . 30 (1): 71–79. doi :10.1016/s1040-8428(98)00036-5. PMID  10439055.
  25. ^ Felici A, Verweij J, Sparreboom A (septiembre de 2002). "Estrategias de dosificación de fármacos contra el cáncer: lo bueno, lo malo y la superficie corporal". Revista Europea del Cáncer . 38 (13): 1677–1684. doi :10.1016/s0959-8049(02)00151-x. PMID  12175683.
  26. ^ Baker SD, Verweij J, Rowinsky EK, Donehower RC, Schellens JH, Grochow LB, et al. (diciembre de 2002). "El papel de la superficie corporal en la dosificación de agentes anticancerígenos en investigación en adultos, 1991-2001". Journal of the National Cancer Institute . 94 (24): 1883–1888. doi : 10.1093/jnci/94.24.1883 . PMID  12488482.
  27. ^ abc Capitain O, Asevoaia A, Boisdron-Celle M, Poirier AL, Morel A, Gamelin E (diciembre de 2012). "Ajuste de dosis individual de fluorouracilo en FOLFOX basado en seguimiento farmacocinético en comparación con la dosificación convencional en área-superficie corporal: un estudio de fase II de prueba de concepto". Clinical Colorectal Cancer . 11 (4): 263–267. doi :10.1016/j.clcc.2012.05.004. PMID  22683364.
  28. ^ ab Saam J, Critchfield GC, Hamilton SA, Roa BB, Wenstrup RJ, Kaldate RR (septiembre de 2011). "La dosificación basada en la superficie corporal de 5-fluorouracilo da como resultado una amplia variabilidad interindividual en la exposición al 5-fluorouracilo en pacientes con cáncer colorrectal en regímenes FOLFOX". Clinical Colorectal Cancer . 10 (3): 203–206. doi :10.1016/j.clcc.2011.03.015. PMID  21855044.
  29. ^ ab Beumer JH, Boisdron-Celle M, Clarke W, Courtney JB, Egorin MJ, Gamelin E, et al. (diciembre de 2009). "Evaluación multicéntrica de un nuevo inmunoensayo de nanopartículas para 5-fluorouracilo en el analizador Olympus AU400". Monitoreo terapéutico de fármacos . 31 (6): 688–694. doi :10.1097/FTD.0b013e3181b9b8c0. PMID  19935361. S2CID  220558482.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  30. ^ Goldberg RM, Rothenberg ML, Van Cutsem E, Benson AB, Blanke CD, Diasio RB, et al. (enero de 2007). "El continuo de atención: un paradigma para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico". The Oncologist . 12 (1): 38–50. doi : 10.1634/theoncologist.12-1-38 . PMID  17227899. S2CID  21638678.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  31. ^ Ploylearmsaeng SA, Fuhr U, Jetter A (2006). "¿Cómo se puede individualizar la quimioterapia contra el cáncer con fluorouracilo?". Farmacocinética clínica . 45 (6): 567–592. doi :10.2165/00003088-200645060-00002. PMID  16719540. S2CID  36534309.
  32. ^ van Kuilenburg AB, Maring JG (mayo de 2013). "Evaluación de modelos farmacocinéticos de 5-fluorouracilo y monitoreo terapéutico de fármacos en pacientes con cáncer". Farmacogenómica . 14 (7): 799–811. doi :10.2217/pgs.13.54. PMID  23651027.
  33. ^ Gamelin E, Delva R, Jacob J, Merrouche Y, Raoul JL, Pezet D, et al. (mayo de 2008). "Ajuste de la dosis individual de fluorouracilo basado en el seguimiento farmacocinético en comparación con la dosis convencional: resultados de un ensayo aleatorizado multicéntrico de pacientes con cáncer colorrectal metastásico". Journal of Clinical Oncology . 26 (13): 2099–2105. doi : 10.1200/jco.2007.13.3934 . PMID  18445839. S2CID  9557055.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  34. ^ "Personalización de la quimioterapia para una mejor atención del cáncer". MyCare Diagnostics. Archivado desde el original el 28 de abril de 2014.
  35. ^ "Una breve historia de la dosificación de la concentración de ASC". MyCare Diagnostics. Archivado desde el original el 28 de abril de 2014.
  36. ^ Porta C, Moroni M, Nastasi G (junio de 1994). "Enjuagues bucales con alopurinol en el tratamiento de la estomatitis inducida por 5-fluorouracilo". American Journal of Clinical Oncology . 17 (3): 246–247. doi :10.1097/00000421-199406000-00014. PMID  8192112. S2CID  26844431.
  37. ^ abc Caudle KE, Thorn CF, Klein TE, Swen JJ, McLeod HL, Diasio RB, et al. (diciembre de 2013). "Directrices del Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica para el genotipo de la dihidropirimidina deshidrogenasa y la dosificación de fluoropirimidina". Farmacología clínica y terapéutica . 94 (6): 640–645. doi :10.1038/clpt.2013.172. PMC 3831181. PMID 23988873  . 
  38. ^ ab Amstutz U, Froehlich TK, Largiadèr CR (septiembre de 2011). "El gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa como un predictor principal de toxicidad grave por 5-fluorouracilo". Farmacogenómica . 12 (9): 1321–1336. doi :10.2217/pgs.11.72. PMID  21919607.
  39. ^ Longley DB, Harkin DP, Johnston PG (mayo de 2003). "5-fluorouracilo: mecanismos de acción y estrategias clínicas". Nature Reviews. Cancer . 3 (5): 330–338. doi :10.1038/nrc1074. PMID  12724731. S2CID  4357553.
  40. ^ Álvarez P, Marchal JA, Boulaiz H, Carrillo E, Vélez C, Rodríguez-Serrano F, et al. (febrero de 2012). "Derivados de 5-fluorouracilo: una revisión de patentes". Dictamen de Expertos sobre Patentes Terapéuticas . 22 (2): 107–123. doi :10.1517/13543776.2012.661413. PMID  22329541. S2CID  2793746.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  41. ^ Sneader W (junio de 2005). Descubrimiento de fármacos: una historia . John Wiley & Sons. pág. 255.
  42. ^ Cohen S (30 de enero de 2008). «Hace 50 años en biología celular: un virólogo recuerda su trabajo sobre la inhibición del crecimiento celular». The Scientist . Archivado desde el original el 19 de septiembre de 2010.
  43. ^ Chu E (septiembre de 2007). "Oda al 5-fluorouracilo". Clinical Colorectal Cancer . 6 (9): 609. doi :10.3816/CCC.2007.n.029. Archivado desde el original el 14 de julio de 2012.
  44. ^ Heidelberger C, Chaudhuri NK, Danneberg P, Mooren D, Griesbach L, Duschinsky R, et al. (marzo de 1957). "Pirimidinas fluoradas, una nueva clase de compuestos inhibidores de tumores". Nature . 179 (4561): 663–666. Bibcode :1957Natur.179..663H. doi :10.1038/179663a0. PMID  13418758. S2CID  4296069.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  45. ^ Jordan VC (febrero de 2016). "Una retrospectiva: sobre estudios clínicos con 5-fluorouracilo". Investigación sobre el cáncer . 76 (4). Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer: 767–768. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-16-0150 . PMID  26880809. Archivado desde el original el 28 de agosto de 2021. Consultado el 17 de agosto de 2019 .
  46. ^ Xu XH, Yao GM, Li YM, Lu JH, Lin CJ, Wang X, et al. (febrero de 2003). "Derivados de 5-fluorouracilo de la esponja Phakellia fusca". Journal of Natural Products . 66 (2): 285–288. doi :10.1021/np020034f. PMID  12608868.

Lectura adicional

Enlaces externos