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Muerte sin timina

La muerte sin timina es el fenómeno por el cual las bacterias, levaduras y células de mamíferos sufren la muerte celular cuando se les priva de trifosfato de timidina (dTTP), un precursor esencial para la replicación del ADN . [1] Este fenómeno subyace al mecanismo de acción de varios agentes antibacterianos , antipalúdicos y anticancerígenos , como trimetoprima , sulfametoxazol , metotrexato y fluorouracilo . [1] [2] [3]

Historia

El fenómeno fue reportado por primera vez en 1954 por Hazel D. Barner y Seymour S. Cohen en Escherichia coli cuando mutantes de la bacteria que requerían timina perdieron viabilidad cuando crecieron en un medio que carecía de timina pero que contenía otros nutrientes esenciales. [4] [5] Posteriormente, este descubrimiento condujo al desarrollo de teorías para explicar el mecanismo de acción de varios análogos de pirimidina que apuntaban al metabolismo de la timina en bacterias y células tumorales. [5] [6] El fenómeno se atribuyó comúnmente a un "crecimiento desequilibrado" en el que las células continuaban procesos fundamentales de transcripción de ARN , síntesis de proteínas y metabolismo en ausencia de replicación de ADN. [7] Sin embargo, la inanición de nutrientes generalmente no mata células en la medida observada en células que carecen de timina. El mecanismo molecular de la muerte sin timina sigue siendo desconocido; [1] Se observaron roturas de ADN durante la muerte sin timina, lo que podría explicar la muerte. [8] [9] Las posibles vías involucradas en el mecanismo de muerte incluyen: iniciación de la replicación, [8] [10] rotura de horquillas de replicación en curso, [11] reparación inútil del ADN, [9] destrucción del origen de la replicación, [12] y un módulo de adicción. [13]

Referencias

  1. ^ abc Ahmad, SI; Kirk, SH; Eisenstark, A. (octubre de 1998). "Metabolismo de la timina y muerte sin timina en procariotas y eucariotas". Revisión anual de microbiología . 52 : 591–625. doi :10.1146/annurev.micro.52.1.591. PMID  9891809.
  2. ^ Longley, DB; Harkin, DP; Johnston, PG (2003). "5-Fluorouracilo: mecanismos de acción y estrategias clínicas". Nature Reviews Cancer . 3 (5): 330–338. doi :10.1038/nrc1074. PMID  12724731. S2CID  4357553.
  3. ^ Friedman, MA; Sadée, W. (1978). "Las fluoropirimidinas: mecanismos bioquímicos y diseño de ensayos clínicos". Quimioterapia y farmacología del cáncer . 1 (2): 77–82. doi :10.1007/bf00254040. PMID  373913. S2CID  10958670.
  4. ^ Barner, HD; Cohen, SS (1954). "La inducción de la síntesis de timina por infección T2 de un mutante de Escherichia coli que requiere timina". Journal of Bacteriology . 68 (1): 80–88. doi :10.1128/JB.68.1.80-88.1954. PMC 357338 . PMID  13183905. 
  5. ^ Hace 50 años en biología celular - Un virólogo recuerda su trabajo sobre la inhibición del crecimiento celular
  6. ^ Cohen, SS; Flaks, JG; Barner, HD; Loeb, MR; Lichtenstein, J. (1958). "El modo de acción del 5-fluorouracilo y sus derivados". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 44 (10): 1004–1012. Bibcode :1958PNAS...44.1004C. doi : 10.1073/pnas.44.10.1004 . PMC 528686 . PMID  16590300. 
  7. ^ Cohen, SS; Barner, HD (1954). "Estudios sobre el crecimiento desequilibrado en Escherichia coli". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 40 (10): 885–893. Bibcode :1954PNAS...40..885C. doi : 10.1073/pnas.40.10.885 . PMC 534191 . PMID  16589586. 
  8. ^ ab Martín, CM; Guzmán, EC (2011). "Iniciación de la replicación del ADN como elemento clave en la muerte sin timina". Reparación del ADN . 10 (1): 94–101. doi :10.1016/j.dnarep.2010.10.005. PMID  21074501.
  9. ^ ab Nakayama, K.; Kusano, K.; Irino, N.; Nakayama, H. (1994). "Cambios estructurales inducidos por la inanición de timina en el ADN de Escherichia coli. Detección mediante electroforesis en gel de campo pulsado y evidencia de la participación de la recombinación homóloga". Journal of Molecular Biology . 243 (4): 611–620. doi :10.1016/0022-2836(94)90036-1. PMID  7966286.
  10. ^ Sangurdekar, DP; Hamann, BL; Smirnov, D.; Srienc, F.; Hanawalt, PC; Khodursky, AB (2010). "La muerte sin timina está asociada con la pérdida de información genética esencial del origen de la replicación". Microbiología molecular . 75 (6): 1455–1467. doi : 10.1111/j.1365-2958.2010.07072.x . PMID  20132444.
  11. ^ Kuong, KJ; Kuzminov, A. (2010). "Reparación de la horquilla de replicación estancada y reparación incorrecta durante la muerte sin timina en Escherichia coli". Genes to Cells . 15 (6): 619–634. doi :10.1111/j.1365-2443.2010.01405.x. PMC 3965187 . PMID  20465561. 
  12. ^ Kuong, KJ; Kuzminov, A (2012). "La desintegración de las burbujas de replicación nacientes durante la inanición de timina desencadena la destrucción del origen de replicación dependiente de RecA y RecBCD". The Journal of Biological Chemistry . 287 (28): 23958–70. doi : 10.1074/jbc.M112.359687 . PMC 3390671 . PMID  22621921. 
  13. ^ Sat, B.; Reches, M.; Engelberg-Kulka, H. (2003). "El módulo suicida mazEF de Escherichia coli media la muerte sin timina". Journal of Bacteriology . 185 (6): 1803–1807. doi :10.1128/jb.185.6.1803-1807.2003. PMC 150121 . PMID  12618443. 

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