Francisella tularensis es unaespecie patógena de cocobacilo gramnegativo , una bacteria aeróbica . [1] No forma esporas, no es móvil, [2] y es el agente causal de la tularemia , cuya forma neumónica a menudo es letal sin tratamiento. Es una bacteria intracelular facultativa fastidiosa , que requiere cisteína para crecer. [3] Debido a su baja dosis infecciosa, facilidad de propagación por aerosol y alta virulencia , F. tularensis está clasificada como un agente selecto de nivel 1 por el gobierno de los EE. UU., junto con otros agentes potenciales de bioterrorismo como Yersinia pestis , Bacillus anthracis y el virus del Ébola . Cuando se encuentra en la naturaleza, Francisella tularensis puede sobrevivir durante varias semanas a bajas temperaturas en cadáveres de animales, suelo y agua. En el laboratorio, F. tularensis aparece como pequeñas varillas (0,2 por 0,2 μm) y crece mejor a 35–37 °C. [4]
Esta especie fue descubierta en ardillas terrestres en el condado de Tulare, California, en 1911. Bacterium tularense fue pronto aislada por George Walter McCoy (1876-1952) del Laboratorio de Peste de Estados Unidos en San Francisco y reportada en 1912. En 1922, Edward Francis (1872-1957), un médico e investigador médico de Ohio, descubrió que Bacterium tularense era el agente causal de la tularemia , después de estudiar varios casos con síntomas de la enfermedad. Más tarde, se conoció como Francisella tularensis , en honor al descubrimiento de Francis. [5] [6] [7]
La enfermedad también fue descrita en la región de Fukushima en Japón por Hachiro Ohara en la década de 1920, donde se asoció con la caza de conejos. [8] En 1938, el bacteriólogo soviético Vladimir Dorofeev (1911-1988) y su equipo recrearon el ciclo infeccioso del patógeno en humanos, y su equipo fue el primero en crear medidas de protección. En 1947, Dorofeev aisló de forma independiente el patógeno que Francis descubrió en 1922. Por lo tanto, se lo conoce comúnmente como Francisella dorofeev en los antiguos países soviéticos.
Se reconocen tres subespecies ( biovares ) de F. tularensis (a fecha de 2020): [8]
Además, F. novicida [9] se ha clasificado anteriormente como F. t. novicida . Se la ha caracterizado como una Francisella relativamente no virulenta; solo se han atribuido dos casos de tularemia en América del Norte al organismo, y estos se dieron únicamente en individuos con un sistema inmunitario gravemente comprometido .
Se ha informado de F. tularensis en invertebrados , incluidos insectos y garrapatas , y vertebrados como aves , anfibios , reptiles , [ cita requerida ] peces [ cita requerida ] y mamíferos , incluidos los humanos. [8] La infección humana a menudo es causada por vectores , en particular garrapatas, pero también mosquitos , tábanos y tábanos . El contacto directo con animales infectados o cadáveres es otra fuente. [8] Los huéspedes reservorios importantes incluyen lagomorfos (por ejemplo, conejos), roedores , [8] aves galliformes y ciervos . [ cita requerida ] La infección a través de fómites (objetos) también es importante. [8] La transmisión de humano a humano se ha demostrado a través del trasplante de órganos sólidos. [10]
F. tularensis puede sobrevivir durante semanas fuera de un huésped mamífero [ cita requerida ] y se ha encontrado en agua, [8] pastizales y almiares . Los aerosoles que contienen la bacteria pueden generarse al perturbar los cadáveres debido al desbroce o al cortar el césped; como resultado, la tularemia se ha denominado "enfermedad del cortacésped". Los estudios epidemiológicos han demostrado una correlación positiva entre las ocupaciones que implican las actividades anteriores y la infección con F. tularensis . [ cita requerida ]
La infección humana por F. tularensis puede producirse por varias vías. Las vías de entrada son la sangre y el sistema respiratorio. La más común es el contacto con la piel, lo que produce una forma ulceroglandular de la enfermedad. La inhalación de bacterias, [8] en particular la biovar F. t. tularensis , [ cita requerida ] conduce a la tularemia neumónica potencialmente letal . Si bien las formas pulmonar y ulceroglandular de la tularemia son más comunes, se han descrito otras vías de inoculación que incluyen la infección orofaríngea debido al consumo de alimentos o agua contaminados y la infección conjuntival debido a la inoculación en el ojo. [8]
F. tularensis es una bacteria intracelular facultativa que es capaz de infectar la mayoría de los tipos de células, pero infecta principalmente a los macrófagos en el organismo huésped. [ cita requerida ] La entrada en el macrófago se produce por fagocitosis y la bacteria es secuestrada del interior de la célula infectada por un fagosoma . [ cita requerida ] F. tularensis luego sale de este fagosoma hacia el citosol y prolifera rápidamente. Finalmente, la célula infectada sufre apoptosis y las bacterias progenie se liberan en un solo evento de "ráfaga" [11] para iniciar nuevas rondas de infección.
Los mecanismos de virulencia de F. tularensis no han sido bien caracterizados. Al igual que otras bacterias intracelulares que salen de los compartimentos fagosomales para replicarse en el citosol, las cepas de F. tularensis producen diferentes agentes hemolíticos, que pueden facilitar la degradación del fagosoma. [12] Se identificó una actividad de hemolisina , denominada NlyA, con reactividad inmunológica al anticuerpo anti-HlyA de Escherichia coli , en la biovariedad F. t. novicida . [13] Se ha descubierto que la fosfatasa ácida AcpA actúa como hemolisina en otras bacterias, mientras que en Francisella su papel como factor de virulencia es objeto de un intenso debate.
F. tularensis contiene un sistema de secreción de tipo VI (T6SS), también presente en algunas otras bacterias patógenas. [14] También contiene una serie de proteínas de casete de unión a ATP (ABC) que pueden estar vinculadas a la secreción de factores de virulencia. [15] F. tularensis utiliza pili de tipo IV para unirse al exterior de una célula huésped y así ser fagocitada. Las cepas mutantes que carecen de pili muestran una patogenicidad severamente atenuada.
La expresión de una proteína de 23 kD conocida como IglC es necesaria para la liberación fagosómica y la replicación intracelular de F. tularensis ; en su ausencia, las células mutantes de F. tularensis mueren y son degradadas por el macrófago. Esta proteína se encuentra en una supuesta isla de patogenicidad regulada por el factor de transcripción MglA.
F. tularensis , in vitro , regula a la baja la respuesta inmunitaria de las células infectadas, una táctica utilizada por un número significativo de organismos patógenos para garantizar que su replicación no se vea obstaculizada (aunque sea brevemente) por el sistema inmunitario del huésped al bloquear las señales de advertencia de las células infectadas. Esta modulación a la baja de la respuesta inmunitaria requiere la proteína IglC, aunque nuevamente las contribuciones de IglC y otros genes no están claras. Existen varios otros genes de virulencia putativos, pero aún deben caracterizarse para su función en la patogenicidad de F. tularensis .
Al igual que muchas otras bacterias, F. tularensis experimenta una replicación asexual . Las bacterias se dividen en dos células hijas , cada una de las cuales contiene información genética idéntica. La variación genética puede introducirse mediante mutación o transferencia horizontal de genes .
Se ha secuenciado el genoma de la cepa SCHU4 de F. t. tularensis . [16] Los estudios resultantes de la secuenciación sugieren que varias regiones codificantes de genes en el genoma de F. tularensis están alteradas por mutaciones, creando así bloqueos en varias vías metabólicas y sintéticas necesarias para la supervivencia. Esto indica que F. tularensis ha evolucionado para depender del organismo huésped para ciertos nutrientes y otros procesos de los que normalmente se encargan estos genes alterados.
El genoma de F. tularensis contiene elementos inusuales similares a transposones que se asemejan a sus contrapartes que normalmente se encuentran en organismos eucariotas. [16]
Gran parte de la diversidad genética global conocida de F. t. holarctica está presente en Suecia . [17] Esto sugiere que esta subespecie se originó en Escandinavia y se extendió desde allí al resto de Eurosiberia.
Cuando el programa de guerra biológica de Estados Unidos terminó en 1969, F. tularensis era una de las siete armas biológicas estandarizadas que había desarrollado como parte de la cooperación germano-estadounidense en las décadas de 1920 y 1930. [18]
Los médicos diagnostican la infección por F. tularensis basándose en los síntomas y el historial del paciente, imágenes y estudios de laboratorio.
La tularemia se trata con antibióticos, como aminoglucósidos, tetraciclinas o fluoroquinolonas. Se han sugerido unas 15 proteínas que podrían facilitar el desarrollo de fármacos y vacunas. [19]
Las medidas preventivas incluyen evitar las picaduras de garrapatas, moscas y mosquitos; asegurarse de que toda la carne de caza esté bien cocida; abstenerse de beber agua no tratada y utilizar repelentes de insectos. Si trabaja con cultivos de F. tularensis en el laboratorio, use bata, guantes impermeables, mascarilla y protección ocular. Al preparar la carne de caza, use guantes impermeables. Existe una vacuna viva atenuada disponible para personas con alto riesgo de exposición, como el personal de laboratorio. [20]
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