Los agentes estimulantes de la eritropoyesis ( AEE ) son medicamentos que estimulan la médula ósea para producir glóbulos rojos . [1] Se utilizan para tratar la anemia debida a enfermedad renal terminal , quimioterapia , cirugía mayor o ciertos tratamientos en el VIH/SIDA . [1] [2] En estas situaciones disminuyen la necesidad de transfusiones de sangre . [2] Los diferentes agentes son más o menos equivalentes. [2] Se administran mediante inyección. [2]
Los efectos secundarios comunes pueden incluir dolor en las articulaciones , sarpullido , vómitos y dolor de cabeza . [4] Los efectos secundarios graves pueden incluir ataques cardíacos , accidentes cerebrovasculares , aumento del crecimiento del cáncer o aplasia pura de glóbulos rojos . [2] No está claro si su uso es seguro durante el embarazo. [5] [6] Funcionan de manera similar a la eritropoyetina natural . [1]
Fueron aprobados por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en 1989. [5] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] Los agentes disponibles comercialmente incluyen epoetina alfa y darbepoetina alfa , y biosimilares . [1] [2] Su uso entre deportistas está prohibido por la Agencia Mundial Antidopaje . [5]
Los ESA se utilizan para mantener la hemoglobina en el nivel más bajo que minimice las transfusiones y satisfaga mejor las necesidades de una persona. [8] Las organizaciones profesionales de especialidades médicas no recomiendan el uso de ESA en personas con enfermedad renal crónica (ERC) que tienen niveles de hemoglobina superiores a 10 g/dl y no presentan síntomas de anemia . [8] [9] En los bebés prematuros, los ESA pueden ayudar a reducir la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos. [10]
La revisión del Grupo Cochrane de Anestesia de 2020 sobre la eritropoyetina (EPO) más hierro versus el tratamiento de control que incluía placebo o hierro para adultos anémicos preoperatorios sometidos a cirugía no cardíaca [11] demostró que los pacientes tenían muchas menos probabilidades de requerir una transfusión de glóbulos rojos y, en aquellos transfundidos, los volúmenes no cambiaron (diferencia de medias -0,09; IC del 95 %: -0,23 a 0,05). La concentración de hemoglobina (Hb) preoperatoria aumentó en aquellos que recibieron EPO en "dosis altas", pero no en "dosis bajas". [ cita requerida ]
No hay evidencia de que un agente sea mejor que otro en el contexto de la ERC. [12]
Los ESA pueden no lograr una respuesta terapéutica adecuada cuando se presenta uno o más de los siguientes factores: [13]
Están disponibles los siguientes tipos de ESA: [ cita requerida ]
La eritropoyetina recombinante tiene una variedad de patrones de glicosilación que dan lugar a las formas alfa, beta, delta y omega:
La darbepoetina alfa , que en la literatura temprana durante su desarrollo a menudo se denominó proteína estimulante de la eritropoyesis novedosa (NESP), es una forma creada por cinco sustituciones (Asn-30, Thr-32, Val-87, Asn-88 y Thr-90) que crean dos nuevos sitios de N-glicosilación. [24] Esta glicoproteína tiene una vida media terminal más larga, lo que significa que es posible administrarla con menor frecuencia.
Los agentes estimulantes de la eritropoyesis tienen un historial de uso como agentes dopantes de la sangre en deportes de resistencia , como carreras de caballos , boxeo , [25] ciclismo , remo , carreras de larga distancia , marcha atlética , raquetas de nieve , esquí de fondo , biatlón , artes marciales mixtas y triatlón . El sistema general de suministro de oxígeno (niveles de oxígeno en sangre, así como volumen sistólico cardíaco, vascularización y función pulmonar) es uno de los principales factores limitantes de la capacidad de los músculos para realizar ejercicios de resistencia. Por lo tanto, la razón principal por la que los atletas pueden usar ESA es para mejorar el suministro de oxígeno a los músculos, lo que mejora directamente su capacidad de resistencia. Con el advenimiento de la eritropoyetina recombinante en la década de 1990, la práctica de la transfusión de sangre autóloga y homóloga ha sido parcialmente reemplazada por la inyección de eritropoyetina de modo que el cuerpo produzca naturalmente sus propios glóbulos rojos. Los ESA aumentan el hematocrito (porcentaje del volumen sanguíneo que es masa de glóbulos rojos) y la masa total de glóbulos rojos en el cuerpo, lo que proporciona una buena ventaja en los deportes donde su práctica está prohibida. [26] Además de las consideraciones éticas en los deportes, proporcionar una mayor masa de glóbulos rojos más allá de los niveles naturales reduce el flujo sanguíneo debido al aumento de la viscosidad y aumenta la probabilidad de trombosis y accidente cerebrovascular. Debido a los peligros asociados con el uso de ESA, su uso debe limitarse a la clínica, donde se estimula a los pacientes anémicos para que vuelvan a tener niveles normales de hemoglobina (en lugar de aumentarlos por encima de los niveles normales para obtener una ventaja en el rendimiento, lo que lleva a un mayor riesgo de muerte). [ cita requerida ]
Aunque se creía que la EPO se utilizaba ampliamente en la década de 1990 en ciertos deportes, en ese momento no había forma de realizar pruebas directas para detectarla, hasta que en 2000 se introdujo una prueba desarrollada por científicos del laboratorio nacional antidopaje francés (LNDD) y avalada por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) para detectar la EPO farmacéutica distinguiéndola de la hormona natural casi idéntica que normalmente está presente en la orina de un atleta. Los primeros casos de dopaje con EPO fueron detectados por el Laboratorio Suizo de Análisis de Dopaje . [27]
En 2002, en los Juegos Olímpicos de Invierno en Salt Lake City , el Dr. Don Catlin , fundador y entonces director del Laboratorio Analítico Olímpico de la UCLA, informó haber encontrado darbepoetina alfa, una forma de eritropoyetina, en una muestra de prueba por primera vez en deportes. [28] En los Juegos Olímpicos de Verano de 2012 en Londres, Alex Schwazer , medallista de oro en la carrera de 50 kilómetros en los Juegos Olímpicos de Verano de 2008 en Pekín , dio positivo para EPO y fue descalificado. [29]
Desde 2002, las pruebas de EPO realizadas por las autoridades deportivas estadounidenses han consistido únicamente en una prueba de orina o "directa". De 2000 a 2006, las pruebas de EPO en los Juegos Olímpicos se realizaron tanto en sangre como en orina. [30] [31] Sin embargo, se han identificado varios compuestos que se pueden tomar por vía oral para estimular la producción endógena de EPO. La mayoría de los compuestos estabilizan los factores de transcripción inducibles por hipoxia que activan el gen de la EPO. Los compuestos incluyen competidores de oxoglutarato, pero también iones simples como el cloruro de cobalto (II). [32]
La inhalación de una mezcla de xenón y oxígeno activa la producción del factor de transcripción HIF-1-alfa , lo que conduce a un aumento de la producción de eritropoyetina y a una mejora del rendimiento. Se utiliza con este fin en Rusia al menos desde 2004. [33]
Se cree que la EPO recombinante comenzó a utilizarse en el ciclismo alrededor de 1990. [34] En teoría, el uso de EPO puede aumentar el VO2máx en una cantidad significativa, [35] lo que la hace útil para deportes de resistencia como el ciclismo. El defensor italiano de la lucha contra el dopaje Sandro Donati ha afirmado que la historia del dopaje en el ciclismo se remonta al italiano Dr. Francesco Conconi en la Universidad de Ferrara . Conconi había trabajado en la idea de dar a los atletas transfusiones de su propia sangre en la década de 1980. Donati sintió que este trabajo "abrió el camino a la EPO... porque el dopaje sanguíneo era un ensayo para comprender el papel de la EPO". [36]
El Dr. Michele Ferrari , un ex alumno y protegido de Conconi, [37] tuvo una entrevista controvertida en la que mencionó la droga en 1994, justo después de que su equipo Gewiss–Ballan tuviera una actuación notable en la carrera de La Flèche Wallonne . Ferrari le dijo al periodista de l'Equipe Jean-Michel Rouet que la EPO no tenía un efecto "fundamental" en el rendimiento y que si sus corredores la usaban, no lo "escandalizaría". Después de que el periodista señalara que varios corredores eran sospechosos de morir por EPO, Ferrari dijo que la EPO no era peligrosa y que solo el abuso de ella era peligroso, diciendo: "También es peligroso beber 10 litros de jugo de naranja". El comentario sobre el "jugo de naranja" ha sido ampliamente mal citado. [38] [39] Ferrari fue despedido poco después, pero continuó trabajando en la industria con los mejores corredores, supuestamente incluido Lance Armstrong . [37] [40] Ese mismo año, Sandro Donati , trabajando para el Comité Olímpico Nacional Italiano , presentó un informe acusando a Conconi de estar vinculado al uso de EPO en el deporte. [36]
En 1997, la Unión Ciclista Internacional (UCI) instituyó una nueva regla según la cual los ciclistas que superasen el 50% de hematocrito no sólo eran descalificados inmediatamente, sino que también se les prohibía competir durante dos semanas. [41] [42] Robert Millar, ex corredor, escribió más tarde para Cycling News que el límite del 50% era "una invitación abierta a doparse hasta ese nivel", señalando que normalmente los niveles de hematocrito comenzarían "alrededor del 40-42%" y caerían durante el transcurso de un "gran tour", pero después de la EPO, se mantenían en el 50% durante "semanas a la vez". [43] En 1998, el uso de EPO se había generalizado y el asunto Festina empañó el Tour de Francia de 1998. [ 34] Un gerente ofreció un aumento de 270.000 francos por mes a Christophe Bassons si usaba EPO, pero Bassons se negó. [44]
En el Tour de Francia de 1998, Stuart O'Grady ganó una etapa, mantuvo el maillot amarillo del Tour de Francia durante tres días y quedó segundo en la clasificación de puntos con la ayuda de EPO. [45] En 2010, Floyd Landis admitió haber usado drogas para mejorar el rendimiento, incluida EPO, a lo largo de su carrera como ciclista profesional. [46] En 2012, la USADA publicó un informe sobre su investigación sobre el dopaje masivo por parte del equipo de ciclismo US Postal Service bajo el liderazgo de Lance Armstrong . El informe contenía declaraciones juradas de numerosos ciclistas del equipo, incluidos Frankie Andreu , Tyler Hamilton , George Hincapie , Floyd Landis , Levi Leipheimer y otros, destacando que ellos y Armstrong usaron un cóctel de sustancias para mejorar el rendimiento para el Tour de Francia, más notablemente EPO, durante las siete victorias consecutivas de Armstrong en el Tour. Detallaba cómo Armstrong y el gerente de Postal, Johan Bruyneel , también obligaron a otros miembros del equipo a doparse. También atacó la raíz de su red de dopaje, apuntando a los médicos oscuros y facilitadores de trastienda que ayudaban a los ciclistas a conseguir y administrar drogas, así como a los ejecutivos de alto rango que ayudaban a evitar los controles antidopaje y ocultar los resultados positivos de las pruebas. Armstrong fue posteriormente despojado de todas sus victorias desde 1998 en adelante, incluidas sus victorias en el Tour y su actuación en los Juegos Olímpicos de Verano de 2000. La UCI estuvo de acuerdo con la decisión. Si bien varias de las infracciones de dopaje tuvieron lugar fuera del plazo normal de prescripción de ocho años para las infracciones de dopaje, la USADA sostuvo que el plazo de prescripción no se aplicaba debido a la "ocultación fraudulenta" de su dopaje por parte de Armstrong. Un precedente de larga data en la ley estadounidense sostiene que el plazo de prescripción no se aplica en casos de conducta fraudulenta por parte de un acusado. [47] De acuerdo con esta decisión, los organizadores del Tour eliminaron el nombre y los resultados de Armstrong del historial de la carrera. [48]
Los testigos declararon que las palabras clave utilizadas para EPO incluían "Edgar", "Poe", [49] "Edgar Allan Poe" y "Zumo" (que en español significa "jugo"). [50]
Dynepo es el nombre comercial de una forma de EPO desarrollada por Shire Pharmaceuticals . Los primeros pasos de desarrollo fueron realizados por HMR y Aventis. Aventis obtuvo la licencia en Europa en 2002. La empresa esperaba lanzar el producto en Europa en 2006, aunque las patentes de la empresa de biotecnología estadounidense Amgen, Inc. pueden haber impedido su venta en los Estados Unidos. [ cita requerida ]
El Dynepo se fabricaba en células humanas cultivadas, por lo que se esperaba que tuviera una forma humana auténtica de ácido siálico y otros residuos de oligosacáridos . Se esperaba que esto hiciera que el producto tuviera una acción más prolongada que las marcas existentes. Existían preocupaciones de que dicha producción también haría que el Dynepo fuera indetectable en las pruebas de orina para EPO utilizadas, en ese momento, para detectar el dopaje en los atletas. El Dynepo fue retirado de los mercados europeos el 17 de febrero de 2009, por razones comerciales. [51] [21] El 1 de julio de 2009, el equipo ciclista profesional Silence–Lotto anunció que Thomas Dekker dio positivo para Dynepo en una prueba realizada el 24 de diciembre de 2007, mientras Dekker corría para Rabobank . [52]
Medios relacionados con Agentes estimulantes de la eritropoyesis en Wikimedia Commons