La enfermedad de Urbach-Wiethe es un trastorno genético recesivo muy raro, con aproximadamente 400 casos reportados desde su descubrimiento. [1] [2] [3] Fue reportada oficialmente por primera vez en 1929 por Erich Urbach y Camillo Wiethe , [4] [5] aunque se pueden reconocer casos que datan desde 1908. [6] [7] [8]
Los síntomas de la enfermedad varían mucho de un individuo a otro. Pueden incluir voz ronca, lesiones y cicatrices en la piel, piel que se daña fácilmente con mala cicatrización de las heridas, piel seca y arrugada y formación de cuentas en las pápulas alrededor de los párpados. [6] [9] [10] Todos estos son resultados de un engrosamiento general de la piel y las membranas mucosas . En algunos casos también hay un endurecimiento del tejido cerebral en los lóbulos temporales mediales , que puede provocar epilepsia y anomalías neuropsiquiátricas. [11] La enfermedad normalmente no pone en peligro la vida y los pacientes no muestran una disminución de la esperanza de vida . [10]
Debido a que la enfermedad de Urbach-Wiethe es una enfermedad autosómica recesiva , los individuos pueden ser portadores de la enfermedad pero no mostrar síntomas. La enfermedad es causada por mutaciones de pérdida de función en el cromosoma 1 en 1q21, el gen de la proteína de matriz extracelular 1 ( ECM1 ). [12] Los síntomas dermatológicos son causados por una acumulación de un material hialino en la dermis y el engrosamiento de las membranas basales en la piel. [9] La enfermedad de Urbach-Wiethe se diagnostica típicamente por sus manifestaciones dermatológicas clínicas, en particular las pápulas con forma de cuentas en los párpados. El descubrimiento de las mutaciones dentro del gen ECM1 ha permitido el uso de pruebas genéticas para confirmar un diagnóstico clínico inicial . El ácido peryódico de Schiff (PAS) y la tinción inmunohistoquímica también se pueden utilizar para el diagnóstico. [6] [13]
Actualmente, no existe cura para la enfermedad de Urbach-Wiethe, aunque existen formas de tratar individualmente muchos de sus síntomas. [2] El descubrimiento de las mutaciones del gen ECM1 ha abierto la posibilidad de la terapia génica o una proteína ECM1 recombinante para el tratamiento de la enfermedad de Urbach-Wiethe, pero ninguna de estas opciones está disponible actualmente. Algunos investigadores están examinando a pacientes con enfermedad de Urbach-Wiethe para aprender más sobre otras afecciones que presentan síntomas neurológicos similares, como el autismo .
La enfermedad de Urbach-Wiethe se caracteriza por síntomas tanto neurológicos como dermatológicos. [14] [15]
Aunque los síntomas pueden variar mucho entre los individuos afectados, incluso entre los de la misma familia, los síntomas normalmente comienzan en la infancia y suelen ser el resultado del engrosamiento de la piel y las membranas mucosas. [2] El primer síntoma suele ser un llanto débil o una voz ronca debido a un engrosamiento de las cuerdas vocales. La voz ronca puede ser una de las manifestaciones clínicas más llamativas de la enfermedad. [9] También aparecen lesiones y cicatrices en la piel , generalmente en la cara y las partes distales de las extremidades. [6] Esto suele ser el resultado de una mala cicatrización de las heridas y la cicatrización continúa aumentando a medida que el paciente envejece, dejando la piel con un aspecto ceroso. La piel puede dañarse fácilmente como resultado de un solo traumatismo o lesión menor, dejando muchas ampollas y cicatrices adicionales. [10] La piel también suele estar muy seca y arrugada. Se forman infiltrados blancos o amarillos en los labios, la mucosa bucal , las amígdalas , la úvula , la epiglotis y el frenillo de la lengua. [6] Esto puede provocar una infección del tracto respiratorio superior y, a veces, requiere una traqueotomía para aliviar el síntoma. [9] Un engrosamiento excesivo del frenillo puede restringir el movimiento de la lengua y puede provocar impedimentos del habla . [16] La formación de cuentas en las pápulas alrededor de los párpados es un síntoma muy común y, a menudo, se utiliza como parte del diagnóstico de la enfermedad . Algunos otros síntomas dermatológicos que a veces se observan pero que son menos comunes incluyen pérdida de cabello , parotiditis y otras anomalías dentales , ulceración corneal y degeneración focal de la mácula . [17]
Aunque los cambios dermatológicos son los síntomas más obvios de la enfermedad de Urbach-Wiethe, muchos pacientes también tienen síntomas neurológicos. Alrededor del 50-75% de los casos diagnosticados de enfermedad de Urbach-Wiethe también muestran calcificaciones simétricas bilaterales en los lóbulos temporales mediales . [18] Estas calcificaciones a menudo afectan la amígdala y los giros periamigdaloides . [11] Se cree que la amígdala está involucrada en el procesamiento de estímulos biológicamente relevantes y en la memoria emocional a largo plazo, particularmente aquellos asociados con el miedo , y tanto las exploraciones PET como MRI han demostrado una correlación entre la activación de la amígdala y la memoria episódica para estímulos fuertemente emocionales. [14] Por lo tanto, los pacientes con enfermedad de Urbach-Wiethe con calcificaciones y lesiones en estas regiones pueden sufrir deterioros en estos sistemas. Estas calcificaciones son el resultado de una acumulación de depósitos de calcio en los vasos sanguíneos dentro de esta región del cerebro. Con el tiempo, estos vasos se endurecen y el tejido del que forman parte muere, lo que provoca lesiones. La cantidad de calcificación a menudo está relacionada con la duración de la enfermedad. [10] La prevalencia real de estas calcificaciones es difícil de determinar con precisión, ya que no todos los pacientes se someten a imágenes cerebrales . Algunos pacientes también presentan epilepsia y anomalías neuropsiquiátricas. Los síntomas de la epilepsia pueden comenzar con ataques de ansiedad leves y pueden controlarse con medicamentos antiepilépticos. [10] Otros pacientes presentan síntomas similares a la esquizofrenia, mientras que algunos sufren trastornos del estado de ánimo, de ansiedad y psicóticos. [16] [19]
Los investigadores han mapeado la enfermedad de Urbach-Wiethe al cromosoma 1 en 1q21 e identificaron específicamente el gen de la proteína de matriz extracelular 1 ( ECM1 ) como el gen que contiene mutaciones que pueden conducir al desarrollo de la enfermedad. [12] En este punto, se ha informado que 41 mutaciones diferentes dentro de ECM1 conducen a la enfermedad de Urbach-Wiethe. [13] Todas estas fueron mutaciones homocigóticas de pérdida de función (es decir, sin sentido , cambio de marco o deleciones internas ). [9] Es una condición autosómica recesiva , [2] [13] que requiere dos copias mutadas del gen ECM1 para causar la enfermedad. [20]
La ECM1 codifica una glucoproteína de origen desconocido hasta ahora. El descubrimiento de que la pérdida de la expresión de la ECM1 provoca los síntomas asociados a la enfermedad de Urbach-Wiethe sugiere que la ECM1 puede contribuir a la adhesión cutánea, la diferenciación epidérmica y la cicatrización de heridas. [12] También se cree que desempeña un papel en la formación ósea endocondral, la biología tumoral, la proliferación de células endoteliales y la formación de vasos sanguíneos. [9]
Los síntomas dermatológicos son causados por una acumulación de un material hialino en la dermis y el engrosamiento de las membranas basales de la piel. [9] La naturaleza de este material es desconocida, pero los investigadores han sugerido que puede ser una glicoproteína, un glicolípido , un mucopolisacárido ácido , colágeno alterado o tejido elástico. [6]
La enfermedad de Urbach-Wiethe se diagnostica típicamente por sus manifestaciones dermatológicas clínicas, en particular las pápulas con forma de cuentas en los párpados. Los médicos también pueden analizar el material hialino con una tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS), ya que el material se colorea intensamente con esta tinción. [6]
Marcaje inmunohistoquímico de la piel para anticuerpos contra la proteína ECM1, ya que se ha demostrado que el marcaje está reducido en la piel de las personas afectadas por la enfermedad de Urbach-Wiethe. [13] La tinción con anticuerpos anticolágeno tipo IV o anticolágeno tipo VII revela bandas gruesas y brillantes en la unión dermoepidérmica . [9]
Las tomografías computarizadas sin contraste pueden mostrar calcificaciones, pero no se utilizan habitualmente como medio de diagnóstico de la enfermedad. Esto se debe en parte al hecho de que no todos los pacientes con Urbach-Wiethe presentan calcificaciones, pero también a que lesiones similares pueden formarse a partir de otras enfermedades como el herpes simple y la encefalitis . El descubrimiento de mutaciones en el gen ECM1 ha permitido el uso de pruebas genéticas para confirmar los diagnósticos clínicos iniciales de la enfermedad de Urbach-Wiethe. También permite a los médicos distinguir mejor entre la enfermedad de Urbach-Wiethe y otras enfermedades similares no causadas por mutaciones en ECM1. [ cita requerida ]
Actualmente, no existe cura para la enfermedad de Urbach-Wiethe, aunque hay algunas formas de tratar individualmente muchos de sus síntomas. Ha habido cierto éxito con dimetilsulfóxido oral (DMSO) y heparina intralesional , pero esto no es cierto en todos los casos. [9] [19] La D- penicilamina también ha demostrado ser prometedora, pero aún no se ha utilizado ampliamente. [13] También hay algunos informes de pacientes tratados con etretinato , un fármaco que normalmente se prescribe para tratar la psoriasis . [17] En algunos casos, las calcificaciones en el cerebro pueden provocar una actividad eléctrica anormal entre las neuronas. A algunos pacientes se les administran medicamentos anticonvulsivos para ayudar a lidiar con estas anomalías. La traqueotomía se utiliza a menudo para aliviar las infecciones del tracto respiratorio superior. La cirugía con láser de dióxido de carbono de las cuerdas vocales engrosadas y las pápulas en forma de cuentas de los párpados ha mejorado estos síntomas en los pacientes. [9] El descubrimiento de las mutaciones del gen ECM1 ha abierto la posibilidad de una terapia génica o de una proteína EMC1 recombinante para el tratamiento de la enfermedad de Urbach-Wiethe, pero ninguna de estas dos opciones está disponible actualmente. [ cita requerida ]
La enfermedad de Urbach-Wiethe no suele ser una enfermedad potencialmente mortal. [2] La expectativa de vida de estos pacientes es normal siempre que se traten adecuadamente los posibles efectos secundarios del engrosamiento de la mucosa, como la obstrucción respiratoria. [10] Aunque esto puede requerir una traqueotomía o una cirugía láser de dióxido de carbono, estas medidas pueden ayudar a garantizar que las personas con enfermedad de Urbach-Wiethe puedan vivir una vida plena. Se ha demostrado que el dimetilsulfóxido (DMSO) oral reduce las lesiones cutáneas, lo que ayuda a minimizar las molestias para estas personas. [9]
La enfermedad de Urbach-Wiethe es muy rara; hay menos de 300 casos reportados en la literatura médica . [2] Aunque la enfermedad de Urbach-Wiethe se puede encontrar en todo el mundo, casi una cuarta parte de los diagnósticos reportados se encuentran en Sudáfrica . [2] Muchos de estos se encuentran en pacientes de ascendencia holandesa , alemana y khoisan . [2] [12] Se cree que esta alta frecuencia se debe al efecto fundador . [13] Debido a su causa genética recesiva y la capacidad de ser portador de la enfermedad sin síntomas, la enfermedad de Urbach-Wiethe a menudo se transmite en familias. En algunas regiones de Sudáfrica, hasta uno de cada 12 individuos puede ser portador de la enfermedad. [9] La mayoría de los estudios de casos que involucran a pacientes con enfermedad de Urbach-Wiethe involucran solo uno a tres casos y estos casos a menudo se encuentran en la misma familia. Debido a su baja incidencia, es difícil encontrar un número suficientemente grande de casos para estudiar adecuadamente la enfermedad. [ cita requerida ]
En 1908, Friedrich Siebenmann , profesor de otorrinolaringología en Basilea , Suiza , informó lo que parece ser el primer caso de enfermedad de Urbach-Wiethe . En 1925, Friedrich Miescher , un dermatólogo suizo, informó sobre tres pacientes similares. [6] Un informe oficial de la enfermedad de Urbach-Wiethe fue descrito por primera vez en 1929 por un dermatólogo y otorrinolaringólogo vienés, Urbach y Wiethe. [12] Su nombre original de "lipoidosis cutis et mucosae" se cambió a "lipoid proteinosis cutis et mucosae" debido a la creencia de Urbach de que la afección se debía a depósitos anormales de lípidos y proteínas dentro de los tejidos. [12] Algunos han debatido si la enfermedad es o no en realidad una forma de mucopolisacaridosis , amiloidosis o incluso porfiria . El descubrimiento de la mutación del gen ECM1 que causa la enfermedad de Urbach-Wiethe ha proporcionado ahora una forma definitiva de diferenciar la enfermedad de Urbach-Wiethe de estas otras afecciones. [9]