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virus de marburgo

El virus de Marburg (MARV) es un virus de la fiebre hemorrágica de la familia de virus Filoviridae y miembro de la especie Marburg marburgvirus , género Marburgvirus . [1] Provoca la enfermedad del virus de Marburg en primates, una forma de fiebre hemorrágica viral . [2] El virus se considera extremadamente peligroso. La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo clasifica como patógeno del grupo de riesgo 4 (que requiere una contención equivalente al nivel de bioseguridad 4 ). [3] En los Estados Unidos, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas lo clasifica como patógeno prioritario de categoría A [4] y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades lo enumeran como agente de bioterrorismo de categoría A. [5] También figura como agente biológico para el control de exportaciones por el Grupo de Australia . [6]

El virus puede transmitirse por exposición a una especie de murciélago frugívoro o puede transmitirse entre personas a través de fluidos corporales a través de relaciones sexuales sin protección y lesiones en la piel. La enfermedad puede provocar hemorragias , fiebre y otros síntomas similares al Ébola , que pertenece a la misma familia de virus. Según la OMS, no existen vacunas ni tratamientos antivirales aprobados para Marburg, pero el tratamiento temprano y profesional de síntomas como la deshidratación aumenta considerablemente las posibilidades de supervivencia. [7]

En 2009, comenzaron en Kampala , Uganda, ensayos clínicos ampliados de una vacuna contra el Ébola y Marburg . [8] [9]

Historia

Descubrimiento

"Reconstrucción crioEM de una sección de la nucleocápside del virus de Marburg ". Entrada EMDB . [10] [11]

El virus de Marburg se describió por primera vez en 1967. [12] Se descubrió ese año durante una serie de brotes de la enfermedad del virus de Marburg en las ciudades alemanas de Marburg y Frankfurt y en la capital yugoslava de Belgrado . Los trabajadores de laboratorio fueron expuestos a tejidos de monos grivet infectados (el mono verde africano, Chlorocebus aethiops ) en Behringwerke, una importante planta industrial en Marburg que entonces formaba parte de Hoechst y más tarde de CSL Behring . Durante los brotes, treinta y una personas se infectaron y siete de ellas murieron. [13]

Nomenclatura

El virus es uno de los dos miembros de la especie Marburg marburgvirus , que está incluida en el género Marburgvirus , familia Filoviridae y orden Mononegavirales . El nombre virus de Marburg se deriva de Marburg (la ciudad de Hesse , Alemania, donde se descubrió el virus por primera vez) y el sufijo taxonómico virus . [1]

El virus de Marburg se introdujo por primera vez con este nombre en 1967. [12] El nombre del virus se cambió a Lake Victoria marburgvirus en 2005, haciendo de manera confusa la única diferencia al distinguir entre un organismo del virus de Marburg y su especie en cursiva completa, como en Lake Victoria. virus de marburgo . [14] [15] [16] Aún así, la mayoría de los artículos científicos continuaron usando el nombre de virus de Marburg. En consecuencia, en 2010, se restableció el nombre de virus de Marburg y se cambió el nombre de la especie. [1]

Virología

genoma

Virión y genoma de Marburg.

Como todos los mononegavirus , los viriones de Marburg contienen genomas de ARN monocatenario lineales, no infecciosos y no segmentados de polaridad negativa que poseen extremos 3' y 5' complementarios inversos, no poseen una tapa 5' , no están poliadenilados y no son covalentes. unido a una proteína . [17] Los genomas del virus de Marburg tienen aproximadamente 19 kpb de largo y contienen siete genes en el orden 3'-UTR - NP - VP35 - VP40 - GP - VP30 - VP24 - L - 5'-UTR . [18]

Estructura

Micrografía de los virus de Marburg.
Micrografía electrónica coloreada de un virus de Marburg.

Como todos los filovirus , los marburgviriones son partículas filamentosas que pueden aparecer en forma de cayado de pastor o en forma de "U" o de "6", y pueden estar enrollados, toroidales o ramificados. [18] Los viriones de Marburg tienen generalmente 80 nm de ancho , pero varían algo en longitud. En general, la longitud media de las partículas de los marburgvirus oscila entre 795 y 828 nm (en contraste con los ebolaviriones , cuya longitud media de las partículas se midió entre 974 y 1086 nm), pero se han detectado partículas de hasta 14 000 nm en cultivos de tejidos. [19]

Los viriones de Marburg constan de siete proteínas estructurales. En el centro está la ribonucleocápside helicoidal , que consiste en el ARN genómico envuelto alrededor de un polímero de nucleoproteínas (NP). Asociada con la ribonucleoproteína está la ARN polimerasa dependiente de ARN (L) con el cofactor de polimerasa (VP35) y un activador de la transcripción (VP30). La ribonucleoproteína está incrustada en una matriz, formada por las proteínas de matriz mayor (VP40) y menor (VP24). Estas partículas están rodeadas por una membrana lipídica derivada de la membrana de la célula huésped. La membrana ancla una glicoproteína (GP 1,2 ) que proyecta puntas de 7 a 10 nm desde su superficie. Si bien son casi idénticos a los ebolaviriones en estructura, los marburgviriones son antigénicamente distintos. [20]

Entrada

La proteína transportadora de colesterol Niemann-Pick C1 (NPC1) parece ser esencial para la infección tanto por el virus del Ébola como por el de Marburg. Dos estudios independientes publicados en el mismo número de Nature demostraron que la entrada y replicación de las células del virus del Ébola requiere NPC1. [21] [22] Cuando las células de pacientes que carecían de NPC1 fueron expuestas al virus del Ébola en el laboratorio, las células sobrevivieron y parecieron inmunes al virus , lo que indica además que el Ébola depende de NPC1 para ingresar a las células. Esto podría implicar que mutaciones genéticas en el gen NPC1 en humanos podrían hacer que algunas personas sean resistentes a uno de los virus más mortíferos que afectan a los humanos. Los mismos estudios describieron resultados similares con el virus de Marburg, mostrando que también necesita NPC1 para ingresar a las células. [21] [22] Además, se demostró que NPC1 es fundamental para la entrada de filovirus porque media la infección uniéndose directamente a la glicoproteína de la envoltura viral [22] y que el segundo dominio lisosomal de NPC1 media esta unión. [23]

En uno de los estudios originales, se demostró que una pequeña molécula inhibe la infección por el virus del Ébola al impedir que la glicoproteína del virus se una a NPC1. [22] [24] En el otro estudio, se demostró que los ratones que eran heterocigotos para NPC1 estaban protegidos del desafío letal con el virus del Ébola adaptado al ratón. [21]

Replicación

El ciclo de replicación del virus de Marburg.

El ciclo de vida del virus de Marburg comienza con la unión del virión a receptores específicos de la superficie celular , seguida de la fusión de la envoltura del virión con las membranas celulares y la liberación concomitante de la nucleocápside del virus en el citosol . [ cita necesaria ]

El virus RdRp descubre parcialmente la nucleocápside y transcribe los genes en ARNm de cadena positiva , que luego se traducen en proteínas estructurales y no estructurales . Marburgvirus L se une a un único promotor ubicado en el extremo 3' del genoma. La transcripción termina después de un gen o continúa hasta el siguiente gen en sentido descendente. Esto significa que los genes cercanos al extremo 3' del genoma se transcriben con mayor abundancia, mientras que los que se encuentran hacia el extremo 5' tienen menos probabilidades de transcribirse. Por tanto, el orden genético es una forma simple pero eficaz de regulación transcripcional. [25]

La proteína más abundante producida es la nucleoproteína , cuya concentración en la célula determina cuándo L pasa de la transcripción genética a la replicación del genoma. La replicación da como resultado antigenomas de cadena positiva de longitud completa que a su vez se transcriben en copias del genoma de la progenie del virus de cadena negativa. Las proteínas estructurales y los genomas recién sintetizados se autoensamblan y acumulan cerca del interior de la membrana celular . Los viriones brotan de la célula y obtienen sus envolturas de la membrana celular de la que brotan. Las partículas maduras de la progenie luego infectan otras células para repetir el ciclo. [14]

Ecología

La distribución geográfica del virus de Marburg y los murciélagos frugívoros egipcios.

En 2009, se informó del aislamiento exitoso del MARV infeccioso en murciélagos frugívoros egipcios sanos ( Rousetttus aegyptiacus ) capturados . [26] Este aislamiento, junto con el aislamiento del RAVV infeccioso , [26] sugiere fuertemente que los murciélagos frugívoros del Viejo Mundo están involucrados en el mantenimiento natural de los marburgvirus. Se necesitan más estudios para establecer si los rousettes egipcios son los huéspedes reales de MARV y RAVV o si se infectan por contacto con otro animal y, por lo tanto, sirven sólo como huéspedes intermediarios. En 2012, el primer estudio experimental de infección de Rousettus aegyptiacus con MARV proporcionó más información sobre la posible participación de estos murciélagos en la ecología de MARV. [27]

Los murciélagos infectados experimentalmente desarrollaron una viremia relativamente baja que duró al menos cinco días, pero se mantuvieron sanos y no desarrollaron ninguna patología grave notable. El virus también se replicó con títulos elevados en órganos principales (hígado y bazo) y en órganos que posiblemente podrían estar involucrados en la transmisión del virus (pulmón, intestino, órganos reproductivos, glándula salival, riñón, vejiga y glándula mamaria). El período relativamente largo de viremia observado en este experimento también podría facilitar la transmisión mecánica por artrópodos chupadores de sangre, además de la infección de huéspedes vertebrados susceptibles por contacto directo con sangre infectada. [27]

Evolución

Las cepas virales se dividen en dos clados: virus Ravn y virus Marburg. [28] Las cepas de Marburg se pueden dividir en dos: A y B. Las cepas A se aislaron de Uganda (cinco de 1967), Kenia (1980) y Angola (2004-2005), mientras que las cepas B procedían de la República Democrática de la epidemia del Congo (1999-2000) y un grupo de aislamientos en Uganda aislados en 2007-2009. [25]

La tasa evolutiva media de todo el genoma fue de 3,3 × 10 −4 sustituciones/sitio/año (intervalo de credibilidad 2,0–4,8). Las cepas de Marburg tuvieron un tiempo medio de raíz del ancestro común más reciente de hace 177,9 años (95% de la densidad posterior más alta: 87-284), lo que sugiere un origen a mediados del siglo XIX. Por el contrario, el origen de las cepas Ravn se remonta a hace una media de 33,8 años (principios de la década de 1980). La ubicación más probable del ancestro del virus de Marburg fue Uganda, mientras que la del ancestro del RAVV fue Kenia. [ cita necesaria ]

enfermedad humana

MARV es uno de los dos virus de Marburg que causan la enfermedad por virus de Marburg (MVD) en humanos (en la literatura también se la conoce como fiebre hemorrágica de Marburg, MHF). El otro es el virus Ravn (RAVV). Ambos virus cumplen los criterios para ser miembros de la especie Marburg marburgvirus porque sus genomas divergen del prototipo de Marburg marburgvirus o de la variante del virus de Marburg Musoke (MARV/Mus) en <10% a nivel de nucleótidos . [1]

Brotes registrados

Prevención

El primer estudio clínico que probó la eficacia de una vacuna contra el virus de Marburg se realizó en 2014. El estudio probó una vacuna de ADN y concluyó que los individuos inoculados con la vacuna presentaban cierto nivel de anticuerpos. Sin embargo, no se esperaba que estas vacunas proporcionaran inmunidad definitiva. [69] Varios modelos animales han demostrado ser eficaces en la investigación del virus de Marburg, como hámsteres, ratones y primates no humanos (NHP). Los ratones son útiles en las fases iniciales del desarrollo de vacunas, ya que son amplios modelos de enfermedades de los mamíferos, pero sus sistemas inmunológicos aún son lo suficientemente diferentes al de los humanos como para justificar ensayos con otros mamíferos. [70] De estos modelos, la infección en macacos parece ser el más similar a los efectos en humanos. [71] Se han considerado una variedad de otras vacunas. Las partículas de replicón de virus (VRP) demostraron ser efectivas en conejillos de indias, pero perdieron eficacia una vez probadas en NHP. Además, una vacuna con virus inactivados resultó ineficaz. Las vacunas de ADN mostraron cierta eficacia en los PNH, pero todos los individuos inoculados mostraron signos de infección. [72]

Debido a que el virus de Marburg y el virus del Ébola pertenecen a la misma familia, Filoviridae, algunos científicos han intentado crear una vacuna de inyección única para ambos virus. Esto haría que la vacuna fuera más práctica y reduciría el costo para los países en desarrollo. [73] Se ha demostrado que el uso de una vacuna de inyección única no causa ninguna reactogenicidad adversa, lo que dificulta la posible respuesta inmune a la vacunación, en comparación con dos vacunaciones separadas. [69]

El 23 de junio de 2022, investigadores que trabajan con la Agencia de Salud Pública de Canadá realizaron un estudio que mostró resultados prometedores de una vacuna recombinante contra el virus de la estomatitis vesicular (rVSV) en cobayas, titulada PHV01. Según el estudio, la inoculación de la vacuna aproximadamente un mes antes de la infección con el virus proporcionó un alto nivel de protección. [74]

Aunque hay mucha investigación experimental sobre el virus de Marburg, todavía no existe una vacuna destacada. Los ensayos de vacunación en humanos finalmente no tienen éxito o faltan datos específicos sobre el virus de Marburg. [75] Debido al costo necesario para manejar el virus de Marburg en instalaciones calificadas, el número relativamente pequeño de muertes y la falta de interés comercial, la posibilidad de una vacuna simplemente no se ha hecho realidad. [76]

arma biológica

La Unión Soviética tenía un extenso programa de armas biológicas ofensivas y defensivas que incluía MARV. [77] Al menos tres institutos de investigación soviéticos tenían programas de investigación MARV durante la Guerra Fría : el Centro de Virología del Instituto de Investigación Científica de Microbiología de Zagorsk (hoy Sergiev Posad ), la Asociación de Producción Científica "Vektor" (hoy Instituto Estatal de Investigación Centro de Virología y Biotecnología "Vektor" ) en Koltsovo , y el Instituto de Investigación Científica Anti-Peste de Siberia y el Lejano Oriente de Irkutsk en Irkutsk . [77]

Como la mayoría de las investigaciones realizadas fueron altamente clasificadas , aún no está claro qué tan exitoso fue el programa MARV. Sin embargo, el desertor soviético Ken Alibek afirmó que un arma llena de MARV fue probada en la Base de Producción y Experimentación Científica de Stepnogorsk en Stepnogorsk , República Socialista Soviética de Kazajstán (hoy Kazajstán ), [77] sugiriendo que el desarrollo de un arma biológica MARV había alcanzado un nivel avanzado. etapas. Falta una confirmación independiente de esta afirmación. Al menos un accidente de laboratorio con MARV, que provocó la muerte del investigador de Koltsovo Nikolai Ustinov, ocurrió durante la Guerra Fría en la Unión Soviética y fue descrito en detalle por primera vez por Alibek. [77]

MARV es un agente selecto según la ley estadounidense. [78]

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Otras lecturas

enlaces externos

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