El undecanoato de dimetandrolona ( DMAU ), también conocido por su nombre de código de desarrollo CDB-4521 , es un medicamento experimental de esteroides anabólicos / andrógenos (AAS) y progestágenos que se encuentra en desarrollo como una posible píldora anticonceptiva para hombres . [2] [3] [4] Se toma por vía oral , pero también se puede administrar mediante inyección en el músculo . [2] [3] [1]
Los efectos secundarios de DMAU incluyen aumento de peso leve y disminuciones leves en los niveles de colesterol HDL . [5] [6] También puede causar niveles bajos de estrógeno y síntomas asociados como función sexual reducida y densidad mineral ósea disminuida . [7] [8] DMAU es un AAS, y por lo tanto es un agonista del receptor de andrógenos , el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona . [2] [3] También es una progestina , o un progestágeno sintético , y por lo tanto es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [2] [3] Debido a su actividad androgénica y progestágena, DMAU tiene efectos antigonadotrópicos . [2] [3] Estos efectos resultan en la supresión reversible de la producción de esperma y son responsables de los efectos anticonceptivos de DMAU en hombres. [2] [3] El medicamento no tiene actividad estrogénica . [7] DMAU es un profármaco de dimetandrolona . [2] [3]
La DMAU se describió por primera vez en 2002. [9] Fue desarrollada por la División de Desarrollo Anticonceptivo del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano , una agencia del gobierno de los Estados Unidos . [2] [3] [4]
DMAU es un medicamento experimental y actualmente no está aprobado para uso médico. [5] Está en desarrollo para su uso como un posible anticonceptivo hormonal masculino , específicamente como una píldora anticonceptiva para hombres. [2] [3] [4] Se ha descubierto que el medicamento suprime de manera profunda y rápidamente reversible la producción de testosterona testicular en hombres cuando se toma por vía oral una vez al día durante un mes. [5] [10] Los niveles circulantes de testosterona alcanzados con DMAU oral fueron equivalentes a los observados en promedio con la castración quirúrgica (13,4 ng/dL para DMAU, 15 ng/dL para castración). [10] [11] Después de la interrupción de DMAU, los niveles de testosterona comenzaron a recuperarse en cuestión de días y alcanzaron niveles normales en un mes. [10] [12] La producción de testosterona testicular es esencial para la espermatogénesis y la fertilidad en los hombres. [13] La supresión de la espermatogénesis y los efectos anticonceptivos reales de DMAU en hombres aún no se han evaluado clínicamente, pero se están planificando estudios futuros para confirmar la eficacia anticonceptiva del medicamento. [5] [10] Además de la anticoncepción masculina, también ha habido interés en el uso potencial de DMAU en la terapia de reemplazo de andrógenos para niveles bajos de testosterona en hombres. [14] [2] [15]
En un estudio clínico, se encontró que el DMAU era bien tolerado cuando se administraba a hombres durante un mes. [5] [16] Los efectos secundarios incluyeron un aumento leve de peso (entre 3 y 9 libras) y disminuciones leves en los niveles de colesterol HDL . [5] [16] [6] No se observaron efectos secundarios importantes o graves . [12] [16]
Debido a que el DMAU no está reducido en 5α , a diferencia de la testosterona , puede tener un menor riesgo de pérdida de cabello en el cuero cabelludo . [17]
Debido a que el DMAU suprime los niveles de testosterona y, por extensión, los niveles de estrógeno en los hombres, pero no tiene actividad estrogénica propia, puede suponer un riesgo de síntomas de niveles bajos de estrógeno , como disfunción sexual (p. ej., disminución del deseo sexual , reducción de la función eréctil ) y osteoporosis . [18] [19] [14] [8] Se ha observado una reducción de la función sexual y una disminución de la densidad mineral ósea con el medicamento estrechamente relacionado trestolona , que tiene una estrogenicidad baja de manera similar al DMAU. [14] [20] [8]
A diferencia de la testosterona, pero de manera similar a los AAS 17α-alquilados como la metiltestosterona (17α-metiltestosterona), se ha descubierto que el DMAU produce algunos efectos indicativos de posible toxicidad hepática cuando se administra por vía oral a animales. [21] Sin embargo, los efectos fueron significativamente menores que los de la metiltestosterona. [21] Tanto el DMAU como la trestolona (7α-metil-19-nortestosterona) mostraron signos potenciales de toxicidad hepática, mientras que el 11β-metil-19-nortestosterona 17β-dodecilcarbonato mostró pocos o ningún efecto de este tipo, lo que sugiere que el grupo metilo C7α del DMAU y la trestolona podría ser un factor importante que contribuya a su potencial toxicidad hepática. [21] En cualquier caso, sin embargo, en un estudio clínico, se descubrió que el DMAU era seguro en términos de función hepática y renal cuando se administró a hombres durante un mes. [5]
DMAU es un éster de andrógeno , específicamente un éster de dimetandrolona , y actúa como un profármaco de dimetandrolona en el cuerpo. [2] [3] Como tal, es un AAS, o un agonista del receptor de andrógenos , y también es un progestágeno , o un agonista del receptor de progesterona . [2] Debido a estas actividades, DMAU tiene potentes efectos antigonadotrópicos y es capaz de suprimir poderosamente los niveles de testosterona . [2] [5] [10] Esto da como resultado la supresión de la espermatogénesis y es responsable de sus efectos anticonceptivos hormonales en los hombres. [2] El medicamento no está aromatizado y no tiene actividad estrogénica . [7] Además, no es un sustrato para la 5α-reductasa y, por lo tanto, no se potencia ni se inactiva en los tejidos que expresan 5α-reductasa como la piel , los folículos pilosos y la glándula prostática . [15] Como tal, el DMAU puede tener un riesgo reducido de efectos secundarios androgénicos y condiciones dependientes de andrógenos como acné , pérdida de cabello en el cuero cabelludo , crecimiento de vello corporal , hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata en relación con la testosterona y ciertos otros AAS. [15]
Un estudio farmacocinético de DMAU en hombres encontró que solo del 2 al 3% del fármaco se hidrolizó en dimetandrolona cuando se administró por vía oral en forma de polvo en cápsulas . [3] Por el contrario, la hidrólisis del undecanoato de testosterona en testosterona es rápida y parece ser completa. [3] La diferencia en la eficiencia de conversión con DMAU en relación con el undecanoato de testosterona se atribuye al impedimento estérico en DMAU causado por sus grupos metilo C7α y C11β adicionales . [3] Aunque la hidrólisis de DMAU en dimetandrolona fue muy limitada, todavía fue suficiente para producir efectos biológicos dependientes de la dosis en las dosis evaluadas, incluida la supresión reversible de los niveles de hormona luteinizante y testosterona . [3] Un estudio farmacocinético posterior encontró que la conversión de DMAU en dimetandrolona mejoraba cuando el fármaco se administraba por vía oral en aceite de ricino / benzoato de bencilo o un sistema de administración de fármacos autoemulsionante contenido en cápsulas en lugar de polvo en cápsulas. [22]
El undecanoato de dimetandrolona, también conocido como 7α,11β-dimetil-19-nortestosterona 17β-undecanoato o como 7α,11β-dimetilestr-4-en-17β-ol-3-ona 17β-undecanoato, es un esteroide estrano sintético y un derivado no 17α-alquilado de 19-nortestosterona . [2] Es el éster undecanoato C17β (undecilato) de dimetandrolona (7α,11β-dimetil-19-nortestosterona). [2] También se han desarrollado otros ésteres de dimetandrolona, como el buciclato de dimetandrolona (CDB-4386A) y el dodecilcarbonato de dimetandrolona (CDB-4730). [9] [23] Los ésteres análogos de AAS estrechamente relacionados incluyen acetato de trestolona (7α-metil-19-nortestosterona 17β-acetato) y 11β-metil-19-nortestosterona 17β-dodecilcarbonato . [2] [15]
En 1997 se presentó una patente para la dimetandrolona , que se concedió en 1999. [24] Posteriormente, en 2002 se presentó una patente para la DMAU y el buciclato de dimetandrolona , que se concedió al gobierno de los Estados Unidos en 2003. [9] La DMAU fue desarrollada con el nombre de código CDB-4521 por la División de Desarrollo Anticonceptivo del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano , uno de los Institutos Nacionales de Salud del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos . [2] [3] [4] Los primeros estudios clínicos de DMAU en hombres se publicaron en 2014 (dosis única), 2015 (dosis única) y 2018 (continuo durante un mes). [3] [22] [5]
el nivel de testosterona en la castración se definía como inferior a 50 ng/dl (1,7 nmol/l). Sin embargo, los métodos de análisis de laboratorio actuales han demostrado que el valor medio tras la castración quirúrgica es de 15 ng/dl [1]. Por ello, recientemente se ha definido el nivel como inferior a 20 ng/dl (1 nmol/l).
Sin embargo, también la densidad mineral ósea de la columna lumbar disminuyó en ambos grupos, muy probablemente debido a una aromatización insuficiente de MENT [104], lo que limita su potencial para la sustitución hormonal en hombres hipogonadales.