stringtranslate.com

Aromatasa

La aromatasa ( EC 1.14.14.14), también llamada estrógeno sintetasa o estrógeno sintasa , es una enzima responsable de un paso clave en la biosíntesis de estrógenos . Es CYP19A1 , un miembro de la superfamilia del citocromo P450 , que son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en la esteroidogénesis . En particular, la aromatasa es responsable de la aromatización de los andrógenos en estrógenos . La enzima aromatasa se puede encontrar en muchos tejidos, incluyendo las gónadas ( células de la granulosa ), el cerebro , el tejido adiposo , la placenta , los vasos sanguíneos , la piel y los huesos , así como en el tejido de la endometriosis , los fibromas uterinos , el cáncer de mama y el cáncer de endometrio . [ cita requerida ] Es un factor importante en el desarrollo sexual .

Función

La aromatasa se localiza en el retículo endoplasmático , donde está regulada por promotores específicos de tejido que a su vez están controlados por hormonas , citocinas y otros factores. Cataliza los últimos pasos de la biosíntesis de estrógenos a partir de andrógenos (específicamente, transforma la androstenediona en estrona y la testosterona en estradiol ). Estos pasos incluyen tres hidroxilaciones sucesivas del grupo 19-metil de los andrógenos, seguidas de la eliminación simultánea del grupo metilo como formato y la aromatización del anillo A.

Androstenediona + 3O 2 + 3NADPH + 3H + Estrona + Formiato + 4H 2 O + 3NADP +
Testosterona + 3O 2 + 3NADPH + 3H + 17β-estradiol + Formiato + 4H 2 O + 3NADP +

Expresión

La aromatasa se expresa en las gónadas , la placenta , el cerebro , el tejido adiposo , los huesos y otros tejidos . [ cita requerida ] Es casi indetectable en el hígado humano adulto . [6]

Genómica

El gen expresa dos variantes de transcripción. [7] En los seres humanos, el gen CYP19, ubicado en el cromosoma 15q 21.1, codifica la aromatasa. [8] El gen tiene nueve exones codificantes y varios primeros exones alternativos no codificantes que regulan la expresión específica del tejido. [9]

El CYP19 está presente en un cordado de divergencia temprana , el anfioxo cefalocordado (la lanceolada de Florida , Branchiostoma floridae ), pero no en el tunicado de divergencia anterior Ciona intestinalis . Por lo tanto, el gen de la aromatasa evolucionó temprano en la evolución de los cordados y no parece estar presente en invertebrados no cordados (por ejemplo , insectos , moluscos , equinodermos , esponjas , corales ). Sin embargo, los estrógenos pueden sintetizarse en algunos de estos organismos, a través de otras vías desconocidas.

Actividad

La actividad de la aromatasa aumenta con la edad , la obesidad , la insulina , las gonadotropinas y el alcohol . [10] También parece aumentar en ciertos tejidos locales dependientes de estrógenos junto al tejido mamario, el cáncer de endometrio , la endometriosis y los fibromas uterinos . [10]

La actividad de la aromatasa disminuye o se antagoniza por la prolactina , la hormona antimülleriana y el glifosato . [10]

Papel en la determinación del sexo

La aromatasa generalmente está muy presente durante la diferenciación de los ovarios. [11] [12] También es susceptible a las influencias ambientales, particularmente la temperatura. En especies con determinación sexual dependiente de la temperatura , la aromatasa se expresa en mayores cantidades a temperaturas que producen descendencia femenina. [11] A pesar del hecho de que los datos sugieren que la temperatura controla las cantidades de aromatasa, otros estudios han demostrado que la aromatasa puede superar los efectos de la temperatura: si se expone a más aromatasa a una temperatura productora de machos, el organismo se desarrollará femenino y, a la inversa, si se expone a menos aromatasa a temperaturas productoras de hembras, el organismo se desarrollará masculino (ver inversión sexual ). [11] En organismos que se desarrollan a través de la determinación sexual genética, la temperatura no afecta la expresión y función de la aromatasa, lo que sugiere que la aromatasa es la molécula objetivo para la temperatura durante la TSD [11] (para desafíos a este argumento, ver determinación sexual dependiente de la temperatura ). Varía de una especie a otra si es la proteína aromatasa la que tiene diferente actividad a diferentes temperaturas o si la cantidad de transcripción experimentada por el gen de la aromatasa es lo que es sensible a la temperatura, pero en cualquier caso, se observa un desarrollo diferencial a diferentes temperaturas. [13]

Papel en la neuroprotección

La aromatasa en el cerebro generalmente solo se expresa en neuronas . Sin embargo, después de una lesión cerebral penetrante en ratones y pinzones cebra , se ha demostrado que se expresa en astrocitos . [14] También se ha demostrado que disminuye la apoptosis después de una lesión cerebral en pinzones cebra. [15] Se cree que esto se debe a las acciones neuroprotectoras de los estrógenos, incluido el estradiol. Las investigaciones han descubierto que dos citocinas proinflamatorias , la interleucina-1β (IL-1β) y la interleucina-6 (IL-6), son responsables de la inducción de la expresión de la aromatasa en los astrocitos después de una lesión cerebral penetrante en el pinzón cebra. [16]

Trastornos

Síndrome de exceso de aromatasa

Varios investigadores han informado sobre un síndrome bastante raro de actividad excesiva de la aromatasa. En los niños, produce ginecomastia y en las niñas, pubertad precoz y gigantomastia . En ambos sexos, el cierre epifisario temprano conduce a una estatura baja. Esta afección se debe a mutaciones en el gen CYP19A1 que codifica la aromatasa. [17] Se hereda de forma autosómica dominante. [18] Se ha sugerido que el faraón Akenatón y otros miembros de su familia pueden haber tenido este trastorno, [19] pero pruebas genéticas más recientes sugieren lo contrario. [20] Es una de las causas de la pubertad precoz familiar, una afección descrita por primera vez en 1937. [21]

Síndrome de deficiencia de aromatasa

Este síndrome se debe a una mutación del gen CYP19 y se hereda de forma autosómica recesiva . La acumulación de andrógenos durante el embarazo puede provocar la virilización de la mujer al nacer (los varones no se ven afectados). Las mujeres presentarán amenorrea primaria . Los individuos de ambos sexos serán altos, ya que la falta de estrógenos no cierra las líneas epifisarias.

Inhibición de la aromatasa

La inhibición de la aromatasa puede causar hipoestrogenismo (niveles bajos de estrógeno). Se ha descubierto que los siguientes productos naturales tienen efectos inhibidores de la aromatasa.

Se ha demostrado que los extractos de ciertos hongos (variedad de botón blanco: Agaricus bisporus ) inhiben la aromatasa in vitro . [32]

Inhibidores farmacéuticos de la aromatasa

Los inhibidores de la aromatasa , que detienen la producción de estrógeno en mujeres posmenopáusicas , se han vuelto útiles en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama cuya lesión resultó ser positiva para el receptor de estrógeno . [33] Los inhibidores que se encuentran en uso clínico actual incluyen anastrozol , exemestano y letrozol . Los inhibidores de la aromatasa también están comenzando a prescribirse a hombres en terapia de reemplazo de testosterona como una forma de evitar que los niveles de estrógeno se disparen una vez que se introducen dosis de testosterona en sus sistemas.

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000137869 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032274 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Vaz AD (2003). "Capítulo 1: Activación del citocromo por los citocromos P450: un papel de oxidantes múltiples en la oxidación de sustratos". En Fisher M, Lee JK, Obach RE (eds.). Enzimas metabolizadoras de fármacos: citocromo P450 y otras enzimas en el descubrimiento y desarrollo de fármacos . Lausana, Suiza: FontisMedia SA. ISBN 978-0-8247-4293-5.
  6. ^ Hata S, Miki Y, Saito R, Ishida K, Watanabe M, Sasano H (junio de 2013). "Aromatasa en el hígado humano y sus enfermedades". Cancer Med . 2 (3): 305–15. doi :10.1002/cam4.85. PMC 3699842 . PMID  23930207. 
  7. ^ "Gen Entrez: CYP19A1 citocromo P450, familia 19, subfamilia A, polipéptido 1".
  8. ^ Toda K, Shizuta Y (abril de 1993). "Clonación molecular de un ADNc que muestra un empalme alternativo de la secuencia 5' no traducida del ARNm para la aromatasa humana P-450". Revista Europea de Bioquímica . 213 (1): 383–9. doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb17772.x . PMID  8477708.
  9. ^ Czajka-Oraniec I, Simpson ER (2010). "Investigación de la aromatasa y su importancia clínica". Endocrinología Polska . 61 (1): 126–34. PMID  20205115.
  10. ^ abc Hussain A, Gilloteaux J (septiembre de 2020). "Los testículos humanos: perspectivas de estrógeno y envejecimiento". Investigación traslacional en anatomía . 20 : 100073. doi : 10.1016/j.tria.2020.100073 . ISSN  2214-854X. S2CID  219001284.
  11. ^ abcd Duffy TA, Picha ME, Won ET, Borski RJ, McElroy AE, Conover DO (agosto de 2010). "Ontogénesis de la expresión del gen de la aromatasa gonadal en poblaciones de pejerrey atlántico (Menidia menidia) con determinación sexual genética y dependiente de la temperatura". Journal of Experimental Zoology Part A . 313 (7): 421–31. Bibcode :2010JEZA..313..421D. doi :10.1002/jez.612. PMID  20623799.
  12. ^ Kohno S, Katsu Y, Urushitani H, Ohta Y, Iguchi T, Guillette LJ (2010). "Potenciales contribuciones de las proteínas de choque térmico a la determinación del sexo dependiente de la temperatura en el caimán americano". Sexual Development . 4 (1–2): 73–87. doi :10.1159/000260374. PMC 2855287 . PMID  19940440. 
  13. ^ Gilbert SF (2010). Biología del desarrollo . Sunderland, Mass.: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-384-6.
  14. ^ Garcia-Segura LM, Wozniak A, Azcoitia I, Rodriguez JR, Hutchison RE, Hutchison JB (marzo de 1999). "Expresión de aromatasa por astrocitos después de una lesión cerebral: implicaciones para la formación local de estrógenos en la reparación cerebral". Neurociencia . 89 (2): 567–78. doi :10.1016/s0306-4522(98)00340-6. PMID  10077336. S2CID  24689059.
  15. ^ Saldanha CJ, Rohmann KN, Coomaralingam L, Wynne RD (agosto de 2005). "El suministro de estrógeno por la glía reactiva disminuye la apoptosis en el pinzón cebra (Taeniopygia guttata)". Revista de Neurobiología . 64 (2): 192-201. doi :10.1002/neu.20147. PMID  15818556.
  16. ^ Duncan KA, Saldanha CJ (julio de 2011). "La neuroinflamación induce la expresión de la aromatasa glial en el cerebro de un pájaro cantor no lesionado". Journal of Neuroinflammation . 8 (81): 81. doi : 10.1186/1742-2094-8-81 . PMC 3158750 . PMID  21767382. 
  17. ^ Fukami M, Shozu M, Ogata T (2012). "Bases moleculares y determinantes fenotípicos del síndrome de exceso de aromatasa". Revista Internacional de Endocrinología . 2012 : 584807. doi : 10.1155/2012/584807 . PMC 3272822. PMID  22319526 . 
  18. ^ Fukami M, Shozu M, Soneda S, Kato F, Inagaki A, Takagi H, et al. (junio de 2011). "Síndrome de exceso de aromatasa: identificación de duplicaciones y deleciones crípticas que conducen a la ganancia de función de CYP19A1 y evaluación de determinantes fenotípicos". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 96 (6): E1035-43. doi : 10.1210/jc.2011-0145 . PMID  21470988.
  19. ^ Braverman IM, Redford DB, Mackowiak PA (abril de 2009). "Akhenaton y los extraños físicos de la XVIII dinastía egipcia". Anales de Medicina Interna . 150 (8): 556–60. doi :10.7326/0003-4819-150-8-200904210-00010. PMID  19380856. S2CID  24766974.
  20. ^ Seshadri KG (mayo de 2012). "Los pechos de Tutankamón". Revista india de endocrinología y metabolismo . 16 (3): 429–30. doi : 10.4103/2230-8210.95696 . PMC: 3354854. PMID:  22629513 . 
  21. ^ Ziora K, Oświecimska J, Geisler G, Broll-Waśka K, Szalecki M, Dyduch A (2006). "[Pubertad precoz familiar: ¿una variante de norma o patología?]". Endokrynologia, Diabetologia I Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego (en polaco). 12 (1): 53–8. PMID  16704862.
  22. ^ abcd Balunas MJ, Su B, Brueggemeier RW, Kinghorn AD (agosto de 2008). "Productos naturales como inhibidores de la aromatasa". Agentes anticáncer en química medicinal . 8 (6): 646–82. doi :10.2174/1871520610808060646. PMC 3074486 . PMID  18690828. 
  23. ^ Satoh K, Sakamoto Y, Ogata A, Nagai F, Mikuriya H, Numazawa M, et al. (julio de 2002). "Inhibición de la actividad de la aromatasa por las catequinas del extracto de té verde y sus efectos endocrinológicos de la administración oral en ratas". Toxicología alimentaria y química . 40 (7): 925–33. doi :10.1016/S0278-6915(02)00066-2. PMID  12065214.
  24. ^ Kapiszewska M, Miskiewicz M, Ellison PT, Thune I, Jasienska G (mayo de 2006). "El consumo elevado de té disminuye la concentración de 17 beta-estradiol en la saliva de las mujeres polacas". The British Journal of Nutrition . 95 (5): 989–95. doi : 10.1079/BJN20061755 . hdl : 11315/483 . PMID  16611391.
  25. ^ Le Bail JC, Pouget C, Fagnere C, Basly JP, Chulia AJ, Habrioux G (enero de 2001). "Las chalconas son potentes inhibidores de las actividades de la aromatasa y la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa". Ciencias de la vida . 68 (7): 751–61. doi :10.1016/S0024-3205(00)00974-7. PMID  11205867.
  26. ^ Ye L, Chan FL, Chen S, Leung LK (octubre de 2012). "La flavonona cítrica hesperetina inhibe el crecimiento del tumor MCF-7 que expresa aromatasa en ratones atímicos ovariectomizados". The Journal of Nutritional Biochemistry . 23 (10): 1230–7. doi :10.1016/j.jnutbio.2011.07.003. PMID  22209285.
  27. ^ Doering IL, Richter E (abril de 2009). "Inhibición de la aromatasa humana por miosmina". Drug Metabolism Letters . 3 (2): 83–6. doi :10.2174/187231209788654045. PMID  19601869.
  28. ^ Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L, Fowler JS (abril de 2010). "La nicotina bloquea la estrógeno sintasa cerebral (aromatasa): estudios de tomografía por emisión de positrones in vivo en hembras de babuinos". Psiquiatría biológica . 67 (8): 774–7. doi :10.1016/j.biopsych.2010.01.004. PMC 2904480 . PMID  20188349. 
  29. ^ Wang Y, Lee KW, Chan FL, Chen S, Leung LK (julio de 2006). "El polifenol del vino tinto resveratrol muestra una inhibición binivel de la aromatasa en células de cáncer de mama". Toxicological Sciences . 92 (1): 71–7. doi : 10.1093/toxsci/kfj190 . PMID  16611627.
  30. ^ Siler U, Barella L, Spitzer V, Schnorr J, Lein M, Goralczyk R, et al. (junio de 2004). "El licopeno y la vitamina E interfieren con los circuitos autocrinos/paracrinos en el modelo de cáncer de próstata de Dunning". FASEB Journal . 18 (9): 1019–21. doi : 10.1096/fj.03-1116fje . PMID  15084515. S2CID  26424745.
  31. ^ Om AS, Chung KW (abril de 1996). "La deficiencia de zinc en la dieta altera la reducción de 5 alfa y la aromatización de los receptores de testosterona y andrógenos y estrógenos en el hígado de ratas". The Journal of Nutrition . 126 (4): 842–8. ​​doi : 10.1093/jn/126.4.842 . PMID  8613886.
  32. ^ Chen S, Oh SR, Phung S, Hur G, Ye JJ, Kwok SL, et al. (diciembre de 2006). "Actividad antiaromatasa de fitoquímicos en champiñones blancos (Agaricus bisporus)". Cancer Research . 66 (24): 12026–34. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2206 . PMID  17178902.
  33. ^ "Inhibidores de la aromatasa". Breastcancer.org . 29 de octubre de 2020.

Lectura adicional

Enlaces externos