Las gliflozinas son una clase de fármacos que se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DT2). Actúan inhibiendo el cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT-2), por lo que también se denominan inhibidores de SGLT-2. La eficacia del fármaco depende de la excreción renal y evita que la glucosa pase a la circulación sanguínea al promover la glucosuria . El mecanismo de acción es independiente de la insulina.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos ha aceptado tres medicamentos : dapagliflozina , canagliflozina y empagliflozina . La canagliflozina fue el primer inhibidor de SGLT-2 aprobado por la FDA, y fue aceptado en marzo de 2013. La dapagliflozina y la empagliflozina fueron aceptadas en 2014.
Existen al menos cuatro miembros de la familia de genes SLC-5, que son transportadores secundarios de glucosa activos. Las proteínas transportadoras de glucosa y sodio SGLT-1 y SGLT-2 son los dos miembros principales de la familia. Estos dos miembros se encuentran en los riñones , entre otros transportadores, y son los principales cotransportadores allí relacionados con el azúcar en sangre . Desempeñan un papel en la reabsorción renal de glucosa y en la absorción intestinal de glucosa. [1] [2]
La glucosa en sangre se filtra libremente en los glomérulos y los SGLT-1 y SGLT-2 reabsorben la glucosa en los riñones y la devuelven a las células de la circulación. El SGLT-2 es responsable del 90% de la reabsorción y el SGLT-1 del 10% restante. [1] [3]
Las proteínas cotransportadoras de sodio/glucosa ( SGLT ) están unidas a la membrana celular y tienen la función de transportar glucosa a través de la membrana hacia las células, en contra del gradiente de concentración de glucosa. Esto se hace utilizando el gradiente de sodio, producido por las bombas ATPasa de sodio/potasio , por lo que al mismo tiempo que se transporta glucosa hacia las células, también lo hace el sodio. Como va en contra del gradiente, requiere energía para funcionar. Las proteínas SGLT provocan la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular , independientemente de la insulina . [1] [3] [4]
El SGLT-2 es un miembro de la familia de transportadores de glucosa y es un transportador de glucosa de baja afinidad y alta capacidad. El SGLT-2 se expresa principalmente en los segmentos S-1 y S-2 de los túbulos renales proximales , donde se absorbe la mayor parte de la glucosa filtrada. El SGLT-2 tiene un papel en la regulación de la glucosa y es responsable de la mayor parte de la reabsorción de glucosa en los riñones. [1] [5]
En la diabetes, la concentración de glucosa extracelular aumenta y este alto nivel de glucosa conduce a la regulación positiva de SGLT-2, lo que a su vez conduce a una mayor absorción de glucosa en los riñones. Estos efectos causan el mantenimiento de la hiperglucemia . [6] Debido a que el sodio se absorbe al mismo tiempo que la glucosa a través de SGLT-2, la regulación positiva de SGLT-2 probablemente conduce al desarrollo o mantenimiento de la hipertensión . En un estudio en el que se administró a ratas ramipril o losartán , los niveles de proteína SGLT-2 y ARNm se redujeron significativamente. En pacientes con diabetes, la hipertensión es un problema común, por lo que esto puede tener relevancia en esta enfermedad. [1]
Los fármacos que inhiben el cotransportador de sodio/glucosa tipo 2 inhiben la reabsorción renal de glucosa, lo que conduce a una mayor excreción urinaria de glucosa y una menor concentración de glucosa en sangre. Actúan independientemente de la insulina y pueden reducir los niveles de glucosa sin causar hipoglucemia ni aumento de peso. [1] [7]
Los médicos medievales probaban rutinariamente la orina y escribían discursos sobre sus observaciones. Parece que hoy en día se ha perdido en la historia qué médico pensó originalmente que la diabetes mellitus era un trastorno renal debido a la glucosa excretada en la orina . El descubrimiento de la insulina finalmente llevó a que el tratamiento de la diabetes se centrara en el páncreas . Los enfoques tradicionales de las estrategias terapéuticas para la diabetes se han centrado en mejorar la secreción endógena de insulina y en mejorar la sensibilidad a la insulina . [ cita requerida ]
En la década anterior [ ¿cuándo? ] se ha estudiado el papel del riñón en el desarrollo y mantenimiento de niveles elevados de glucosa. El papel del riñón condujo al desarrollo de fármacos que inhiben la proteína transportadora de sodio/glucosa 2. Cada día se filtran aproximadamente 180 gramos de glucosa a través de los glomérulos y se pierden en la orina primaria en adultos sanos, pero más del 90% de la glucosa que se filtra inicialmente se reabsorbe mediante un sistema de alta capacidad controlado por SGLT-2 en el segmento contorneado temprano de los túbulos proximales. Casi toda la glucosa filtrada restante se reabsorbe mediante el transportador de sodio/glucosa 1, por lo que en circunstancias normales casi toda la glucosa filtrada se reabsorberá y menos de 100 mg de glucosa llega a la orina de individuos no diabéticos. [8] [9]
La florizina es un compuesto conocido desde hace más de un siglo. Es un glucósido botánico de origen natural que produce glucosuria renal y bloquea la absorción intestinal de glucosa mediante la inhibición de los cotransportadores de sodio/glucosa ubicados en el túbulo renal proximal y la mucosa del intestino delgado . La florizina se aisló por primera vez en 1835 y posteriormente se descubrió que era un inhibidor potente, pero no selectivo, de las proteínas SGLT-1 y SGLT-2. [10] [11] [12]
La florizina parecía tener propiedades muy interesantes y los resultados en estudios con animales fueron alentadores, mejoró la sensibilidad a la insulina y en modelos de ratas diabéticas pareció aumentar los niveles de glucosa en la orina y también se produjo una concentración normal de glucosa en el plasma sin hipoglucemia. Desafortunadamente, a pesar de estas propiedades, la florizina no fue lo suficientemente adecuada para el desarrollo clínico por varias razones. La florizina tiene una biodisponibilidad oral muy pobre ya que se descompone en el tracto gastrointestinal , por lo que debe administrarse por vía parenteral. La floretina , el metabolito activo de la florizina, es un potente inhibidor de los transportadores facilitadores de glucosa y la florizina parece provocar eventos adversos graves en el tracto gastrointestinal como diarrea y deshidratación . Debido a estas razones, la florizina nunca se investigó en humanos. [10] [12] [13]
Aunque la florizina no era adecuada para ensayos clínicos posteriores , cumplió un papel importante en el desarrollo de inhibidores de SGLT-2. Sirvió de base para el reconocimiento de inhibidores de SGLT con perfiles de seguridad y tolerabilidad mejorados. Por ejemplo, los inhibidores de SGLT no están asociados con eventos adversos gastrointestinales y la biodisponibilidad es mucho mayor. [4] [12] [13]
La inhibición de SGLT-2 produce un mejor control del nivel de glucosa, una reducción de la insulina, de la presión arterial y de los niveles de ácido úrico y aumenta el gasto calórico. Algunos datos apoyan la hipótesis de que la inhibición de SGLT-2 puede tener efectos renoprotectores directos. Esto incluye acciones para atenuar la hipertrofia tubular y la hiperfiltración asociadas con la diabetes y para reducir la toxicidad tubular de la glucosa. La inhibición de SGLT-2 después del tratamiento con dapagliflozina reduce la capacidad de reabsorción tubular de glucosa en aproximadamente un 30-50%. [8]
La florizina está formada por una porción de glucosa y dos anillos aromáticos ( porción de aglicón ) unidos por un espaciador de alquilo . Inicialmente, la florizina se aisló para el tratamiento de la fiebre y las enfermedades infecciosas, en particular la malaria . Según Michael Nauck y sus colaboradores, en la década de 1950 se realizaron estudios sobre la florizina que demostraron que podía bloquear el transporte de azúcar en el riñón, el intestino delgado y algunos otros tejidos. A principios de la década de 1990, se caracterizó por completo el cotransportador de sodio/glucosa 2, por lo que el mecanismo de la florizina adquirió un verdadero interés. En estudios posteriores se dijo [¿ por quién? ] que los efectos de bloqueo del azúcar de la florizina se debían a la inhibición de las proteínas cotransportadoras de sodio/glucosa. [1] [4] [9] [11]
La mayoría de los inhibidores de SGLT-2 reportados son análogos de glucósidos que pueden rastrearse hasta el o-aril glucósido encontrado en la naturaleza. El problema con el uso de o-glucósidos como inhibidores de SGLT-2 es la inestabilidad que puede rastrearse hasta la degradación por la β-glucosidasa en el intestino delgado. Debido a eso, los o-glucósidos administrados por vía oral tienen que ser ésteres de profármacos . Estos profármacos pasan por cambios en el cuerpo que conducen a un enlace carbono-carbono entre la glucosa y la fracción aglicona, por lo que los c-glucósidos se forman a partir de los o-glucósidos. Los c-glucósidos tienen un perfil farmacocinético diferente al de los o-glucósidos (por ejemplo, vida media y duración de acción) y no son degradados por la β-glucosidasa. El primer c-glucósido descubierto fue el fármaco dapagliflozina . [1] [14] [15] La dapagliflozina fue el primer inhibidor de SGLT-2 altamente selectivo aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos . [16] Todos los inhibidores de SGLT-2 en desarrollo clínico son profármacos que deben convertirse a su forma activa "A" para ser activos. [9]
Debido a que la florizina es un inhibidor no selectivo con una biodisponibilidad oral baja, se sintetizó un derivado de la florizina y se denominó T-1095. El T-1095 es un profármaco de carbonato de metilo que se absorbe en la circulación cuando se administra por vía oral y se convierte rápidamente en el hígado en el metabolito activo T-1095A. [1] [9] Al inhibir SGLT-1 y SGLT-2 , la excreción urinaria de glucosa aumentó en animales diabéticos. El T-1095 no procedió al desarrollo clínico, probablemente debido a la inhibición de SGLT-1 [1] pero los inhibidores no selectivos de SGLT también pueden bloquear el transportador de glucosa 1 (GLUT-1). Debido a que el 90% de la glucosa filtrada se reabsorbe a través de SGLT-2, la investigación se ha centrado específicamente en SGLT-2. La inhibición de SGLT-1 también puede conducir a la enfermedad genética malabsorción de glucosa-galactosa , que se caracteriza por diarrea grave. [9] [17]
Según los hallazgos preliminares de un nuevo método de inhibición de SGLT-2, el oligonucleótido antisentido ISIS 388626 mejoró la glucosa plasmática en roedores y perros al reducir la expresión de ARNm en los túbulos renales proximales hasta en un 80% cuando se administró una vez a la semana. No afectó a SGLT-1. Los resultados de un estudio sobre el uso a largo plazo de ISIS 388626 en primates no humanos observaron un aumento de más de 1000 veces en la glucosuria sin ninguna hipoglucemia asociada. Este aumento en la glucosuria se puede atribuir a una reducción dependiente de la dosis en la expresión de SGLT-2, donde la dosis más alta condujo a una reducción de más del 75%. [9] En 2011, Ionis Pharmaceuticals inició un estudio clínico de fase 1 con ISIS-SGLT-2RX, un oligonucleótido antisentido de 12 nucleótidos . [18] Los resultados de este estudio se publicaron en 2017 y el tratamiento se "asoció con efectos renales inesperados". Los autores concluyeron que "Antes de que se pueda explorar más a fondo el concepto de bloqueo de SGLT2 mediado por antisentido con ISIS 388626, se necesitan más datos preclínicos para justificar más investigaciones". [19]
Michael Nauck relata que los metanálisis de estudios sobre la actividad de los inhibidores de SGLT-2 en el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 muestran una mejora en el control de la glucosa, en comparación con placebos , metformina , sulfonilurea , tiazolidinedionas , insulina y más. La HbA1c se examinó después de que se administraran inhibidores de SGLT-2 solos (como monoterapia) y como terapia complementaria a los otros medicamentos para la diabetes. Los inhibidores de SGLT-2 que se utilizaron fueron dapagliflozina y canagliflozina y otros de la misma clase de fármacos. El metanálisis se tomó en conjunto de estudios que abarcaron desde un período de unas pocas semanas hasta más de 100 semanas. [4]
Los resultados, resumidos, fueron que 10 mg de dapagliflozina mostraron más efecto que placebo en el control de la glucosa, cuando se administraron durante 24 semanas. Sin embargo, no se demostró una eficacia inferior de 10 mg de dapagliflozina cuando se usó como terapia adicional a la metformina, en comparación con glipizida después de su uso durante 52 semanas. 10 mg de dapagliflozina no mostraron una eficacia inferior en comparación con metformina cuando ambos medicamentos se administraron como monoterapia durante 24 semanas. [4]
Los resultados del metanálisis en el que se examinó la canagliflozina mostraron que, en comparación con un placebo, la canagliflozina afecta la HbA1c. Los estudios de metanálisis también mostraron que 10 mg y 25 mg de empagliflozina mejoraron la HbA1c en comparación con un placebo. [4]
Las agliconas de la florizina y la dapagliflozina tienen efectos inhibidores débiles sobre SGLT-1 y SGLT-2. En la unión de los inhibidores a los SGLT intervienen dos fuerzas sinérgicas . Los diferentes azúcares de la aglicona afectarán y cambiarán su orientación en el vestíbulo de acceso porque una de las fuerzas implicadas en la unión es la unión del azúcar al sitio de la glucosa. La otra fuerza es la unión de la aglicona, que afecta a la afinidad de unión de todo el inhibidor. [14]
El descubrimiento de T-1095 condujo a una investigación [ ¿cuándo? ] sobre cómo mejorar la potencia, la selectividad y la biodisponibilidad oral añadiendo varios sustituyentes al núcleo del glicósido. Como ejemplo podemos tomar el cambio de o-glucósidos a c-glucósidos creando un enlace carbono-carbono entre la glucosa y la fracción aglicona. Los c-glucósidos son más estables que los o-glucósidos, lo que conduce a una semivida modificada y a una duración de acción. Estas modificaciones también han dado lugar a una mayor especificidad para SGLT-2. [9] Los c-glucósidos que tienen un anillo heterocíclico en el anillo distal o en el anillo proximal son mejores en lo que respecta al efecto antidiabético y a las características fisicoquímicas en conjunto. [3] [20] El tiazol que contiene C-glucósido en el anillo distal de la canagliflozina ha mostrado buenas propiedades fisicoquímicas que pueden conducir a un desarrollo clínico, pero aún tiene la misma actividad antidiabética que la dapagliflozina, como se muestra en las tablas 1 y 2. [ cita requerida ]
Song y sus socios prepararon un compuesto de tiazol partiendo de ácido carboxílico. Trabajando con eso, les tomó tres pasos obtener un compuesto como dapagliflozina con un anillo de tiazol. Song y sus socios probaron los efectos inhibidores de los compuestos sobre SGLT-2. En las tablas 1, 2 y 3, el valor de IC50 cambia dependiendo de qué compuesto está en la posición del anillo, en la región C-4 del anillo de fenilo proximal y cómo se relaciona el anillo de tiazol. [3]
Muchos compuestos dieron un valor de CI 50 diferente en la posición del anillo en una actividad in vitro . Por ejemplo, había una gran diferencia si había un grupo n-pentilo (CI 50 = 13,3 nM), n-butilo (CI 50 = 119 nM), fenilo con 2-furilo (CI 50 = 0,720) o 3-tiofenilo (CI 50 = 0,772). Como se ve en la tabla 1, la actividad in vitro aumenta dependiendo de qué compuesto esté unido al anillo distal (dado que en la región C-4 del anillo de fenilo proximal hay un átomo de Cl). [3]
Tabla 1: Diferencias en la actividad in vitro dependiendo del compuesto unido al anillo distal.
*comparador del grupo etilo (IC 50 = 16,7)
En la tabla 2, la actividad in vitro cambia según el compuesto en la región C-4 del anillo de fenilo proximal (X). Los grupos metilo pequeños u otros átomos de halógeno en la posición C-4 dieron una CI50 que oscilaba entre 0,72 y 36,7 (dado que el fenilo con 2-furilo está en la posición del anillo). [3]
Tabla 2: Diferencias en la actividad in vitro dependiendo del compuesto que se encuentre en la región C-4 del anillo de fenilo proximal.
Tabla 3: Diferencia en el valor IC50 dependiendo de cómo se relaciona el anillo de tiazol (no se cambia nada más en la estructura (X = Cl, R = fenilo con 2-furilo).