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DDX3X

La ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP es una enzima que en los humanos está codificada por el gen DDX3X . [5] [6] [7]

Función

Las proteínas de la caja DEAD , caracterizadas por el motivo conservado Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), son supuestas helicasas de ARN . Están implicados en una serie de procesos celulares que implican la alteración de la estructura secundaria del ARN, como el inicio de la traducción , el empalme nuclear y mitocondrial y el ensamblaje de ribosomas y espliceosomas . Según sus patrones de distribución, se cree que algunos miembros de esta familia participan en la embriogénesis, la espermatogénesis y el crecimiento y división celular. Este gen codifica una proteína de caja DEAD, que interactúa específicamente con la proteína central del virus de la hepatitis C, lo que produce un cambio en la ubicación intracelular. Este gen tiene un homólogo ubicado en la región no recombinante del cromosoma Y. La secuencia de la proteína es 91% idéntica entre este gen y el homólogo ligado a Y. [7]

Tráfico subcelular

DDX3X realiza sus funciones en el núcleo celular y el citoplasma , saliendo del núcleo a través de la vía de exportación nuclear exportina-1/CRM1 . Inicialmente se informó que el dominio de helicasa DDX3X era necesario para esta interacción, mientras que las características canónicas de la vía de tráfico, a saber, la presencia de una señal de exportación nuclear (NES) en DDX3X y la unión de Ran-GTP a la exportina-1, eran prescindibles. [8] Desde entonces, se ha demostrado que la unión de DDX3X y el tráfico de exportina-1 no requiere el dominio de helicasa DDX3X y depende explícitamente de NES y Ran-GTP. [9]

Papel en el cáncer

DDX3X está implicado en muchos tipos diferentes de cáncer. Por ejemplo, se expresa de forma anormal en células de cáncer epitelial de mama en las que HIF1A activa su expresión durante la hipoxia . [10] El aumento de la expresión de DDX3X por HIF1A en hipoxia se inicia mediante la unión directa de HIF1A al elemento de respuesta HIF1A , [10] como se verifica con inmunoprecipitación de cromatina y ensayo indicador de luciferasa . Dado que la expresión de DDX3X se ve afectada por la actividad de HIF1A, la colocalización de estas proteínas también se ha demostrado en muestras de tumores de xenoinjerto MDA-MB-231 . [10]

En las células HeLa , se informa que DDX3X controla la progresión del ciclo celular a través de la ciclina E1 . [11] Más específicamente, se demostró que DDX3X se une directamente a la 5' UTR de la ciclina E1 y facilita así la traducción de la proteína. Se demostró que los niveles elevados de proteína de ciclina E1 median la transición de la entrada a la fase S. [11]

La supervivencia, migración y proliferación del melanoma se ven afectadas por la actividad de DDX3X. [12] Las células de melanoma con baja expresión de DDX3X exhiben una alta capacidad migratoria, una baja tasa de proliferación y una sensibilidad reducida al vemurafenib . Mientras que las células con alta expresión de DDX3X son sensibles a los fármacos, más proliferativas y menos migratorias. Estos fenotipos pueden explicarse por los efectos traslacionales sobre el factor de transcripción del melanoma MITF . [12] La UTR 5' del ARNm de MITF contiene un regulón de ARN complejo ( IRES ) que está unido y activado por DDX3X. La activación del IRES conduce a la traducción del ARNm de MITF. Los ratones inyectados con células de melanoma con un IRES eliminado muestran una progresión tumoral más agresiva, incluido un aumento de la metástasis pulmonar . [12] Curiosamente, el DDX3X en el melanoma se ve afectado por vemurafenib a través de un mecanismo no descubierto . Se desconoce cómo se regula negativamente DDX3X por la presencia de vemurafenib. Sin embargo, los niveles reducidos de DDX3X durante el tratamiento farmacológico explican el desarrollo de células resistentes a los medicamentos que frecuentemente se detectan con una baja expresión de MITF . [12] [13] [14]

Significación clínica

Las mutaciones del gen DDX3X están asociadas con el meduloblastoma . [15] [16] [17] En el melanoma, la baja expresión del gen está relacionada con una mala supervivencia libre de metástasis a distancia . [12] Además, el nivel de ARNm de DDX3X es menor en biopsias de melanoma coincidentes posteriores a una recaída en pacientes que reciben vemurafenib y en tumores en progresión.

Las mutaciones del gen DDX3X también causan el síndrome DDX3X , que afecta predominantemente a mujeres y se presenta con retraso o discapacidad en el desarrollo, autismo , TDAH y tono muscular bajo .

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000215301 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000000787 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Lahn BT, Page DC (octubre de 1997). "Coherencia funcional del cromosoma Y humano". Ciencia . 278 (5338): 675–80. Código Bib : 1997 Ciencia... 278..675L. doi : 10.1126/ciencia.278.5338.675. PMID  9381176.
  6. ^ Park SH, Lee SG, Kim Y, Song K (octubre de 1998). "Asignación de un supuesto gen de ARN helicasa humano, DDX3, a las bandas del cromosoma X humano p11.3 → p11.23". Citogenética y genética celular . 81 (3–4): 178–9. doi :10.1159/000015022. PMID  9730595. S2CID  46774908.
  7. ^ ab "Entrez Gene: DDX3X DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) polipéptido de caja 3, ligado al cromosoma X".
  8. ^ Yedavalli VS, Neuveut C, Chi YH, Kleiman L, Jeang KT (octubre de 2004). "Requisito de helicasa de ARN de caja DEAD DDX3 para la función de exportación Rev-RRE del VIH-1". Celúla . 119 (3): 381–92. doi : 10.1016/j.cell.2004.09.029 . PMID  15507209.
  9. ^ Heaton SM, Atkinson SC, Sweeney MN, Yang SN, Jans DA, Borg NA (septiembre de 2019). "La exportación nuclear dependiente de la exportina-1 de la helicasa DDX3X de caja DEAD es fundamental para su papel en la inmunidad antiviral". Células . 8 (10): 1181. doi : 10.3390/celdas8101181 . PMC 6848931 . PMID  31575075. 
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  17. ^ Pugh TJ, Weeraratne SD, Archer TC, Pomeranz Krummel DA, Auclair D, Bochicchio J, et al. (Agosto 2012). "La secuenciación del exoma del meduloblastoma descubre mutaciones somáticas específicas de subtipo". Naturaleza . 488 (7409): 106–10. Código Bib :2012Natur.488..106P. doi : 10.1038/naturaleza11329. PMC 3413789 . PMID  22820256. 

Otras lecturas