Gen codificador de proteínas en humanos.
La ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP es una enzima que en los humanos está codificada por el gen DDX3X . [5] [6] [7]
Función
Las proteínas de la caja DEAD , caracterizadas por el motivo conservado Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), son supuestas helicasas de ARN . Están implicados en una serie de procesos celulares que implican la alteración de la estructura secundaria del ARN, como el inicio de la traducción , el empalme nuclear y mitocondrial y el ensamblaje de ribosomas y espliceosomas . Según sus patrones de distribución, se cree que algunos miembros de esta familia participan en la embriogénesis, la espermatogénesis y el crecimiento y división celular. Este gen codifica una proteína de caja DEAD, que interactúa específicamente con la proteína central del virus de la hepatitis C, lo que produce un cambio en la ubicación intracelular. Este gen tiene un homólogo ubicado en la región no recombinante del cromosoma Y. La secuencia de la proteína es 91% idéntica entre este gen y el homólogo ligado a Y. [7]
Tráfico subcelular
DDX3X realiza sus funciones en el núcleo celular y el citoplasma , saliendo del núcleo a través de la vía de exportación nuclear exportina-1/CRM1 . Inicialmente se informó que el dominio de helicasa DDX3X era necesario para esta interacción, mientras que las características canónicas de la vía de tráfico, a saber, la presencia de una señal de exportación nuclear (NES) en DDX3X y la unión de Ran-GTP a la exportina-1, eran prescindibles. [8] Desde entonces, se ha demostrado que la unión de DDX3X y el tráfico de exportina-1 no requiere el dominio de helicasa DDX3X y depende explícitamente de NES y Ran-GTP. [9]
Papel en el cáncer
DDX3X está implicado en muchos tipos diferentes de cáncer. Por ejemplo, se expresa de forma anormal en células de cáncer epitelial de mama en las que HIF1A activa su expresión durante la hipoxia . [10] El aumento de la expresión de DDX3X por HIF1A en hipoxia se inicia mediante la unión directa de HIF1A al elemento de respuesta HIF1A , [10] como se verifica con inmunoprecipitación de cromatina y ensayo indicador de luciferasa . Dado que la expresión de DDX3X se ve afectada por la actividad de HIF1A, la colocalización de estas proteínas también se ha demostrado en muestras de tumores de xenoinjerto MDA-MB-231 . [10]
En las células HeLa , se informa que DDX3X controla la progresión del ciclo celular a través de la ciclina E1 . [11] Más específicamente, se demostró que DDX3X se une directamente a la 5' UTR de la ciclina E1 y facilita así la traducción de la proteína. Se demostró que los niveles elevados de proteína de ciclina E1 median la transición de la entrada a la fase S. [11]
La supervivencia, migración y proliferación del melanoma se ven afectadas por la actividad de DDX3X. [12] Las células de melanoma con baja expresión de DDX3X exhiben una alta capacidad migratoria, una baja tasa de proliferación y una sensibilidad reducida al vemurafenib . Mientras que las células con alta expresión de DDX3X son sensibles a los fármacos, más proliferativas y menos migratorias. Estos fenotipos pueden explicarse por los efectos traslacionales sobre el factor de transcripción del melanoma MITF . [12] La UTR 5' del ARNm de MITF contiene un regulón de ARN complejo ( IRES ) que está unido y activado por DDX3X. La activación del IRES conduce a la traducción del ARNm de MITF. Los ratones inyectados con células de melanoma con un IRES eliminado muestran una progresión tumoral más agresiva, incluido un aumento de la metástasis pulmonar . [12] Curiosamente, el DDX3X en el melanoma se ve afectado por vemurafenib a través de un mecanismo no descubierto . Se desconoce cómo se regula negativamente DDX3X por la presencia de vemurafenib. Sin embargo, los niveles reducidos de DDX3X durante el tratamiento farmacológico explican el desarrollo de células resistentes a los medicamentos que frecuentemente se detectan con una baja expresión de MITF . [12] [13] [14]
Significación clínica
Las mutaciones del gen DDX3X están asociadas con el meduloblastoma . [15] [16] [17] En el melanoma, la baja expresión del gen está relacionada con una mala supervivencia libre de metástasis a distancia . [12] Además, el nivel de ARNm de DDX3X es menor en biopsias de melanoma coincidentes posteriores a una recaída en pacientes que reciben vemurafenib y en tumores en progresión.
Las mutaciones del gen DDX3X también causan el síndrome DDX3X , que afecta predominantemente a mujeres y se presenta con retraso o discapacidad en el desarrollo, autismo , TDAH y tono muscular bajo .
Ver también
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000215301 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000000787 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Lahn BT, Page DC (octubre de 1997). "Coherencia funcional del cromosoma Y humano". Ciencia . 278 (5338): 675–80. Código Bib : 1997 Ciencia... 278..675L. doi : 10.1126/ciencia.278.5338.675. PMID 9381176.
- ^ Park SH, Lee SG, Kim Y, Song K (octubre de 1998). "Asignación de un supuesto gen de ARN helicasa humano, DDX3, a las bandas del cromosoma X humano p11.3 → p11.23". Citogenética y genética celular . 81 (3–4): 178–9. doi :10.1159/000015022. PMID 9730595. S2CID 46774908.
- ^ ab "Entrez Gene: DDX3X DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) polipéptido de caja 3, ligado al cromosoma X".
- ^ Yedavalli VS, Neuveut C, Chi YH, Kleiman L, Jeang KT (octubre de 2004). "Requisito de helicasa de ARN de caja DEAD DDX3 para la función de exportación Rev-RRE del VIH-1". Celúla . 119 (3): 381–92. doi : 10.1016/j.cell.2004.09.029 . PMID 15507209.
- ^ Heaton SM, Atkinson SC, Sweeney MN, Yang SN, Jans DA, Borg NA (septiembre de 2019). "La exportación nuclear dependiente de la exportina-1 de la helicasa DDX3X de caja DEAD es fundamental para su papel en la inmunidad antiviral". Células . 8 (10): 1181. doi : 10.3390/celdas8101181 . PMC 6848931 . PMID 31575075.
- ^ abc Botlagunta M, Krishnamachary B, Vesuna F, Winnard PT, Bol GM, Patel AH, Raman V (marzo de 2011). "La expresión de DDX3 está modulada directamente por el factor 1 alfa inducible por hipoxia en las células epiteliales de la mama". MÁS UNO . 6 (3): e17563. Código Bib : 2011PLoSO...617563B. doi : 10.1371/journal.pone.0017563 . PMC 3063174 . PMID 21448281.
- ^ ab Lai MC, Chang WC, Shieh SY, Tarn WY (noviembre de 2010). "DDX3 regula el crecimiento celular mediante el control traslacional de la ciclina E1". Biología Molecular y Celular . 30 (22): 5444–53. doi :10.1128/MCB.00560-10. PMC 2976371 . PMID 20837705.
- ^ abcde Phung B, Cieśla M, Sanna A, Guzzi N, Beneventi G, Cao Thi Ngoc P, et al. (junio de 2019). "La ARN helicasa DDX3X ligada al cromosoma X dicta la reprogramación de la traducción y la metástasis en el melanoma". Informes celulares . 27 (12): 3573–3586.e7. doi : 10.1016/j.celrep.2019.05.069 . PMID 31216476.
- ^ Müller J, Krijgsman O, Tsoi J, Robert L, Hugo W, Song C, et al. (Diciembre de 2014). "La baja relación MITF/AXL predice la resistencia temprana a múltiples fármacos dirigidos en el melanoma". Comunicaciones de la naturaleza . 5 (1): 5712. Código bibliográfico : 2014NatCo...5.5712M. doi : 10.1038/ncomms6712. PMC 4428333 . PMID 25502142.
- ^ Konieczkowski DJ, Johannessen CM, Abudayyeh O, Kim JW, Cooper ZA, Piris A, et al. (Julio de 2014). "La distinción del estado de las células del melanoma influye en la sensibilidad a los inhibidores de la vía MAPK". Descubrimiento del cáncer . 4 (7): 816–27. doi :10.1158/2159-8290.CD-13-0424. PMC 4154497 . PMID 24771846.
- ^ Robinson G, Parker M, Kranenburg TA, Lu C, Chen X, Ding L, et al. (Agosto 2012). "Nuevas mutaciones se dirigen a distintos subgrupos de meduloblastoma". Naturaleza . 488 (7409): 43–8. Código Bib :2012Natur.488...43R. doi : 10.1038/naturaleza11213. PMC 3412905 . PMID 22722829.
- ^ Jones DT, Jäger N, Kool M, Zichner T, Hutter B, Sultan M, et al. (Agosto 2012). "Disección de la complejidad genómica subyacente al meduloblastoma". Naturaleza . 488 (7409): 100–5. Código Bib :2012Natur.488..100J. doi : 10.1038/naturaleza11284. PMC 3662966 . PMID 22832583.
- ^ Pugh TJ, Weeraratne SD, Archer TC, Pomeranz Krummel DA, Auclair D, Bochicchio J, et al. (Agosto 2012). "La secuenciación del exoma del meduloblastoma descubre mutaciones somáticas específicas de subtipo". Naturaleza . 488 (7409): 106–10. Código Bib :2012Natur.488..106P. doi : 10.1038/naturaleza11329. PMC 3413789 . PMID 22820256.
Otras lecturas
- Li L, Li HS, Pauza CD, Bukrinsky M, Zhao RY (2006). "Funciones de las proteínas auxiliares del VIH-1 en la patogénesis viral y las interacciones huésped-patógeno". Investigación celular . 15 (11–12): 923–34. doi : 10.1038/sj.cr.7290370 . PMID 16354571.
- Owsianka AM, Patel AH (mayo de 1999). "La proteína central del virus de la hepatitis C interactúa con una proteína de caja DEAD humana DDX3". Virología . 257 (2): 330–40. doi : 10.1006/viro.1999.9659 . PMID 10329544.
- Mamiya N, Worman HJ (mayo de 1999). "La proteína central del virus de la hepatitis C se une a una helicasa de ARN de caja MUERTA". La Revista de Química Biológica . 274 (22): 15751–6. doi : 10.1074/jbc.274.22.15751 . PMID 10336476.
- Yagüe J, Alvarez I, Rognan D, Ramos M, Vázquez J, de Castro JA (junio de 2000). "Un ligando natural N-acetilado del antígeno leucocitario de histocompatibilidad humano (HLA) -B39. Las proteínas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad clásico se unen a péptidos con un extremo NH (2) bloqueado in vivo". La Revista de Medicina Experimental . 191 (12): 2083–92. doi :10.1084/jem.191.12.2083. PMC 2193201 . PMID 10859333.
- Kim YS, Lee SG, Park SH, Song K (octubre de 2001). "Estructura genética del DDX3 humano y mapeo cromosómico de sus secuencias relacionadas". Moléculas y Células . 12 (2): 209–14. PMID 11710523.
- Li J, Hawkins IC, Harvey CD, Jennings JL, Link AJ, Patton JG (noviembre de 2003). "Regulación del empalme alternativo por SRrp86 y sus proteínas interactuantes". Biología Molecular y Celular . 23 (21): 7437–47. doi :10.1128/MCB.23.21.7437-7447.2003. PMC 207616 . PMID 14559993.
- Shu H, Chen S, Bi Q, Mumby M, Brekken DL (marzo de 2004). "Identificación de fosfoproteínas y sus sitios de fosforilación en la línea celular de linfoma B WEHI-231". Proteómica molecular y celular . 3 (3): 279–86. doi : 10.1074/mcp.D300003-MCP200 . PMID 14729942.
- Bouwmeester T, Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K, Cruciat C, Eberhard D, Gagneur J, Ghidelli S, Hopf C, Huhse B, Mangano R, Michon AM, Schirle M, Schlegl J, Schwab M , Stein MA, Bauer A, Casari G, Drewes G, Gavin AC, Jackson DB, Joberty G, Neubauer G, Rick J, Kuster B, Superti-Furga G (febrero de 2004). "Un mapa físico y funcional de la vía de transducción de señales de TNF-alfa / NF-kappa B humana". Biología celular de la naturaleza . 6 (2): 97-105. doi :10.1038/ncb1086. PMID 14743216. S2CID 11683986.
- Yedavalli VS, Neuveut C, Chi YH, Kleiman L, Jeang KT (octubre de 2004). "Requisito de helicasa de ARN de caja DEAD DDX3 para la función de exportación Rev-RRE del VIH-1". Celúla . 119 (3): 381–92. doi : 10.1016/j.cell.2004.09.029 . PMID 15507209.
- Dayton AI (octubre de 2004). "Dentro de ti, sin ti: VIH-1 Rev y exportación de ARN". Retrovirología . 1 : 35. doi : 10.1186/1742-4690-1-35 . PMC 526764 . PMID 15516266.
- Krishnan V, Zeichner SL (diciembre de 2004). "Alteraciones en la expresión de DEAD-box y otras proteínas de unión a ARN durante la replicación del VIH-1". Retrovirología . 1 : 42. doi : 10.1186/1742-4690-1-42 . PMC 543576 . PMID 15588285.
- Rush J, Moritz A, Lee KA, Guo A, Goss VL, Spek EJ, Zhang H, Zha XM, Polakiewicz RD, Comb MJ (enero de 2005). "Perfil de inmunoafinidad de la fosforilación de tirosina en células cancerosas". Biotecnología de la Naturaleza . 23 (1): 94-101. doi :10.1038/nbt1046. PMID 15592455. S2CID 7200157.
- Tao WA, Wollscheid B, O'Brien R, Eng JK, Li XJ, Bodenmiller B, Watts JD, Hood L, Aebersold R (agosto de 2005). "Análisis cuantitativo de fosfoproteoma mediante química de conjugación de dendrímeros y espectrometría de masas en tándem". Métodos de la naturaleza . 2 (8): 591–8. doi : 10.1038/nmeth776. PMID 16094384. S2CID 20475874.
- Gevaert K, Staes A, Van Damme J, De Groot S, Hugelier K, Demol H, Martens L, Goethals M, Vandekerckhove J (septiembre de 2005). "Análisis global de fosfoproteoma en hepatocitos HepG2 humanos mediante LC diagonal de fase reversa". Proteómica . 5 (14): 3589–99. doi :10.1002/pmic.200401217. PMID 16097034. S2CID 895879.
- Chang PC, Chi CW, Chau GY, Li FY, Tsai YH, Wu JC, Wu Lee YH (marzo de 2006). "DDX3, una helicasa de ARN de caja DEAD, está desregulada en el carcinoma hepatocelular asociado al virus de la hepatitis y participa en el control del crecimiento celular". Oncogén . 25 (14): 1991-2003. doi : 10.1038/sj.onc.1209239 . PMID 16301996.