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vemurafenib

Vemurafenib ( INN ), vendido bajo la marca Zelboraf , es un medicamento utilizado para el tratamiento del melanoma en etapa avanzada . [2] Es un inhibidor de la enzima B-Raf y fue desarrollado por Plexxikon . [2]

Mecanismo de acción

Vemurafenib provoca la muerte celular programada en líneas celulares de melanoma . [3] Vemurafenib interrumpe el paso B-Raf/MEK en la vía B-Raf/MEK/ERK , si B-Raf tiene la mutación V600E común.

Vemurafenib sólo funciona en pacientes con melanoma cuyo cáncer tiene una mutación V600E BRAF (es decir, en la posición del aminoácido número 600 de la proteína B-Raf, la valina normal se reemplaza por ácido glutámico ). [4] Alrededor del 60% de los melanomas tienen esta mutación. También tiene eficacia contra la mutación BRAF V600K, que es más rara. Las células de melanoma sin estas mutaciones no son inhibidas por vemurafenib; paradójicamente, el fármaco estimula el BRAF normal y puede promover el crecimiento tumoral en tales casos. [5] [6]

Resistencia

Se han descubierto tres mecanismos de resistencia al vemurafenib (que cubren el 40% de los casos):

Efectos secundarios

Con la dosis máxima tolerada (MTD) de 960 mg dos veces al día, el 31% de los pacientes presentan lesiones cutáneas que pueden necesitar extirpación quirúrgica. [2] El ensayo BRIM-2 investigó a 132 pacientes; los eventos adversos más comunes fueron artralgia en el 58% de los pacientes, erupción cutánea en el 52% y fotosensibilidad en el 52%. Para controlar mejor los efectos secundarios fue necesario algún tipo de modificación de la dosis en el 45% de los pacientes. La dosis diaria mediana fue de 1750 mg, el 91% de la DMT. [10]

Historia

En un estudio clínico de fase I , vemurafenib (entonces conocido como PLX4032) pudo reducir la cantidad de células cancerosas en más de la mitad de un grupo de 16 pacientes con melanoma avanzado. El grupo tratado tuvo una mediana de supervivencia mayor de 6 meses respecto al grupo de control. [11] [12] [13] [14]

En un segundo estudio de fase I, en pacientes con una mutación V600E en B-Raf, aproximadamente el 80 % mostró una regresión parcial a completa. La regresión duró de 2 a 18 meses. [15]

A principios de 2010, estaban en curso un ensayo de fase I [16] para tumores sólidos (incluido el cáncer colorrectal ) y un estudio de fase II (para melanoma metastásico). [17]

Un ensayo de fase III (frente a dacarbazina ) en pacientes con melanoma metastásico no tratado previamente mostró mejores tasas de supervivencia general y libre de progresión. [18]

En junio de 2011, se informaron resultados positivos del estudio de fase III sobre melanoma con mutación BRIM3 BRAF. [19] El ensayo BRIM3 informó buenos resultados actualizados en 2012. [20]

Se planean más ensayos, incluido un ensayo de vemurafenib coadministrado con GDC-0973 ( cobimetinib ), un inhibidor de MEK . [19] Después de buenos resultados en 2014, la combinación se presentó a la Agencia Médica Europea y a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para su aprobación de comercialización. [21]

En enero de 2015, los resultados del ensayo compararon vemurafenib con la combinación de dabrafenib y trametinib para el melanoma metastásico. [22]

sociedad y Cultura

Estatus legal

Vemurafenib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del melanoma en etapa avanzada en agosto de 2011, [23] lo que lo convierte en el primer fármaco diseñado utilizando el descubrimiento de plomo basado en fragmentos para obtener la aprobación regulatoria. [24]

Vemurafenib fue aprobado para su uso en Canadá en febrero de 2012. [25]

En febrero de 2012, la Comisión Europea aprobó vemurafenib como monoterapia para el tratamiento de adultos con melanoma metastásico o irresecable con mutación BRAF V600E positiva , la forma más agresiva de cáncer de piel. [26]

En noviembre de 2017, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó vemurafenib para el tratamiento de personas con enfermedad de Erdheim-Chester (ECD), un tipo raro de neoplasia histiocítica. [27] [28]

Investigación

En abril de 2013 se suspendió un ensayo que combinaba vemurafenib e ipilimumab debido a signos de toxicidad hepática . [29]

Tratamiento de la leucemia de células peludas

En 2012, una subvención de la Hairy cell leukemia Foundation apoyó el descubrimiento de la mutación BRAF en el HCL clásico. Este descubrimiento trazó un nuevo camino a seguir para muchos pacientes. Mejoró el diagnóstico y abrió la puerta al uso de terapias adicionales en el tratamiento del HCL. [30] En un ensayo clínico de fase II, Memorial Sloan Kettering está probando Vemurafenib, más Obinutuzumab, en pacientes con leucemia clásica de células pilosas no tratadas previamente. [31] Un tratamiento de estudio clínico separado con solo Vemurafenib (o monoterapia) demostró altas tasas de respuesta en la leucemia de células pilosas (HCL) en recaída/refractaria (R/R), logrando una tasa de respuesta general del 86 %, incluido un 33 % de respuesta completa ( CR) y 53% de respuesta parcial. Sin embargo, después de una mediana de seguimiento de 40 meses, 21 de 31 respondedores (68%) experimentaron una recaída con una mediana de supervivencia libre de recaída (SLR) de 19 meses (rango, 12,5-53,9 meses). [32]

Referencias

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