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HIF1A

El factor 1-alfa inducible por hipoxia , también conocido como HIF-1-alfa , es una subunidad de un factor de transcripción heterodimérico factor 1 inducible por hipoxia ( HIF-1 ) que está codificado por el gen HIF1A . [5] [6] [7] El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 fue otorgado por el descubrimiento del HIF.

HIF1A es un dominio PAS básico de hélice-bucle-hélice que contiene proteína y se considera el regulador transcripcional maestro de la respuesta celular y del desarrollo a la hipoxia . [8] [9] La desregulación y sobreexpresión de HIF1A por hipoxia o alteraciones genéticas han estado fuertemente implicadas en la biología del cáncer, así como en otras fisiopatologías, específicamente en áreas de vascularización y angiogénesis , metabolismo energético , supervivencia celular y invasión tumoral. [7] [10] Se han identificado otras dos transcripciones alternativas que codifican diferentes isoformas . [7]

Estructura

HIF1 es una estructura básica heterodimérica de hélice-bucle-hélice [11] que se compone de HIF1A, la subunidad alfa (esta proteína), y el translocador nuclear del receptor de aril hidrocarburo ( Arnt ), la subunidad beta. HIF1A contiene un dominio básico de hélice-bucle-hélice cerca del C-terminal , seguido de dos dominios PAS (PER-ARNT-SIM) distintos y un dominio PAC (C-terminal asociado a PAS). [8] [6] El polipéptido HIF1A también contiene un motivo de señal de localización nuclear, dos dominios transactivadores CTAD y NTAD, y un dominio inhibidor (ID) intermedio que puede reprimir las actividades transcripcionales de CTAD y NTAD. [12] Hay un total de tres isoformas HIF1A formadas mediante empalme alternativo; sin embargo, se ha elegido la isoforma 1 como estructura canónica y es la isoforma más estudiada en estructura y función. [13] [14]

Gen y expresión

El gen HIF1A humano codifica la subunidad alfa, HIF1A, del factor de transcripción factor inducible por hipoxia (HIF1). [15] Su nivel de expresión de proteínas se puede medir mediante anticuerpos contra HIF-1-alfa a través de varios métodos de detección biológica, incluida la transferencia Western o la inmunotinción. [16] El nivel de expresión de HIF1A depende de la activación del promotor rico en GC. [17] En la mayoría de las células, el gen HIF1A se expresa constitutivamente en niveles bajos en condiciones normóxicas; sin embargo, en condiciones de hipoxia , la transcripción de HIF1A a menudo está significativamente regulada al alza. [17] [18] [19] [20] [21] [22] Normalmente, la vía independiente del oxígeno regula la expresión de proteínas y la vía dependiente del oxígeno regula la degradación. [10] De manera independiente de la hipoxia, la expresión de HIF1A puede estar regulada positivamente a través de un mecanismo sensible a redox . [23]

Función

Premio Nobel de Fisiología/Medicina 2019: Detección y adaptación celular del oxígeno mediante Hif-alfa

El factor de transcripción HIF-1 juega un papel importante en la respuesta celular a los niveles sistémicos de oxígeno en los mamíferos. [24] [25] La actividad de HIF1A está regulada por una serie de modificaciones postraduccionales : hidroxilación , acetilación y fosforilación . [26] Se sabe que HIF-1 induce la transcripción de más de 60 genes, incluidos VEGF y eritropoyetina , que participan en procesos biológicos como la angiogénesis y la eritropoyesis , que ayudan a promover y aumentar el suministro de oxígeno a las regiones hipóxicas. [10] [27] [26] HIF-1 también induce la transcripción de genes implicados en la proliferación y supervivencia celular , así como en el metabolismo de la glucosa y el hierro . [26] De acuerdo con su función biológica dinámica, HIF-1 responde a los niveles sistémicos de oxígeno experimentando cambios conformacionales y se asocia con regiones HRE de promotores de genes sensibles a la hipoxia para inducir la transcripción. [28] [29] [30] [31] [32]

La estabilidad de HIF1A, la localización subcelular y la actividad transcripcional se ven especialmente afectadas por el nivel de oxígeno. La subunidad alfa forma un heterodímero con la subunidad beta. En condiciones normóxicas , la vía de la ubiquitina proteasa mediada por VHL degrada rápidamente HIF1A; sin embargo, en condiciones de hipoxia, se previene la degradación de la proteína HIF1A y los niveles de HIF1A se acumulan para asociarse con HIF1B para ejercer funciones transcripcionales en los genes diana [33] [34] Las enzimas prolil hidroxilasa (PHD) y HIF prolil hidroxilasa (HPH) están involucradas en procesos pos- modificación traduccional de los residuos de prolina de HIF1A (P402 y P564 dentro del dominio ODD), que permite la asociación de VHL con HIF1A. [32] La actividad enzimática del sensor de oxígeno dioxigenasa PHD depende del nivel de oxígeno, ya que requiere oxígeno como uno de sus sustratos principales para transferirse al residuo de prolina de HIF1A. [29] [35] El residuo de prolina hidroxilada de HIF1A luego se reconoce y se entierra en el núcleo hidrofóbico de la proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau (VHL), que a su vez es parte de una enzima ubiquitina ligasa . [36] [37] La ​​hidroxilación del residuo de prolina HIF1A también regula su capacidad para asociarse con coactivadores en condiciones de hipoxia. [38] [39] La función del gen HIF1A se puede examinar eficazmente mediante la eliminación del ARNip basándose en una validación independiente. [40]

Reparación, regeneración y rejuvenecimiento.

En circunstancias normales, después de una lesión, HIF1A es degradado por las prolil hidroxilasas (PHD). En junio de 2015, los científicos descubrieron que la regulación positiva continua de HIF1A a través de inhibidores de PHD regenera tejido perdido o dañado en mamíferos que tienen una respuesta de reparación; y la continua regulación negativa de HIF1A da como resultado una curación con una respuesta cicatrizante en mamíferos con una respuesta regenerativa previa a la pérdida de tejido. El acto de regular HIF1A puede desactivar o activar los procesos clave de la regeneración de los mamíferos. [41] [42] Uno de esos procesos regenerativos en el que participa HIF1A es la regeneración de nervios periféricos . Después de una lesión del axón, HIF1A activa VEGFA para promover la regeneración y la recuperación funcional. [43] [44] HIF1A también controla la curación de la piel. [45] Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford demostraron que la activación de HIF1A podía prevenir y tratar heridas crónicas en ratones diabéticos y ancianos. No sólo las heridas de los ratones sanaron más rápidamente, sino que la calidad de la piel nueva fue incluso mejor que la original. [46] [47] [48] [49] Además, se describió el efecto regenerativo de la modulación HIF-1A en las células de la piel envejecidas [50] [51] y se demostró en pacientes un efecto rejuvenecedor en la piel del rostro envejecida. [52] La modulación HIF también se ha relacionado con un efecto beneficioso sobre la caída del cabello. [53] La empresa de biotecnología Tomorrowlabs GmbH, fundada en Viena en 2016 por el médico Dominik Duscher y el farmacólogo Dominik Thor, utiliza este mecanismo. [54] Basado en el ingrediente activo HSF ("factor de fortalecimiento HIF") pendiente de patente, se han desarrollado productos que se supone que promueven la regeneración de la piel y el cabello. [55] [56] [57] [58]

Regulación

La abundancia de HIF1A (y su actividad posterior) se regula transcripcionalmente de manera dependiente de NF-κB . [59] [60] Además, la actividad coordinada de las prolil hidroxilasas (PHD) mantiene el equilibrio apropiado de la proteína HIF1A en la fase posterior a la traducción. [61]

Los PHD dependen del hierro, entre otras moléculas, para hidroxilar HIF1A; como tal, los quelantes de hierro como la deferrioxamina (DFO) han demostrado ser exitosos en la estabilización de HIF1A. [62] También se han utilizado con éxito HBO ( oxigenoterapia hiperbárica ) e imitadores de HIF1A como el cloruro de cobalto. [62]

Factores que aumentan HIF1A [63]

Factores que disminuyen HIF1A [63]

Papel en el cáncer

HIF1A está sobreexpresado en muchos cánceres humanos. [64] [65] La sobreexpresión de HIF1A está fuertemente implicada en la promoción del crecimiento tumoral y la metástasis a través de su papel en el inicio de la angiogénesis y la regulación del metabolismo celular para superar la hipoxia. [66] La hipoxia promueve la apoptosis tanto en células normales como tumorales. [67] Sin embargo, las condiciones hipóxicas en el microambiente tumoral , especialmente, junto con la acumulación de alteraciones genéticas, a menudo contribuyen a la sobreexpresión de HIF1A . [10]

Se ha observado una expresión significativa de HIF1A en la mayoría de los tumores sólidos estudiados, que incluyen cánceres de estómago , colon , mama , páncreas , riñones , próstata , ovario , cerebro y vejiga . [68] [65] [64] Clínicamente, niveles elevados de HIF1A en una serie de cánceres, incluido el cáncer de cuello uterino , el carcinoma de pulmón de células no pequeñas , el cáncer de mama (LV positivo y negativo), el oligodendroglioma , el cáncer de orofaringe , el cáncer de ovario , El cáncer de endometrio , el cáncer de esófago , el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de estómago se han asociado con una progresión tumoral agresiva y, por lo tanto, se han implicado como un marcador predictivo y pronóstico de la resistencia al tratamiento con radiación , la quimioterapia y el aumento de la mortalidad. [10] [69] [70] [71] [72] [68] [73] La expresión de HIF1A también puede regular la progresión del tumor de mama . Los niveles elevados de HIF1A pueden detectarse en el desarrollo temprano del cáncer y se han encontrado en el carcinoma ductal in situ temprano , una etapa preinvasiva en el desarrollo del cáncer de mama, y ​​también se asocia con una mayor densidad de microvasculatura en las lesiones tumorales . [74] Además, a pesar del tumor de mama de bajo grado y con ganglios linfáticos negativos determinado histológicamente en un subconjunto de pacientes examinados, la detección de una expresión significativa de HIF1A pudo predecir de forma independiente una respuesta deficiente a la terapia. [66] También se han informado hallazgos similares en estudios de cáncer de cerebro y cáncer de ovario, y sugieren un papel regulador de HIF1A en el inicio de la angiogénesis a través de interacciones con factores proangiogénicos como el VEGF . [72] [75] Los estudios de glioblastoma multiforme muestran una sorprendente similitud entre el patrón de expresión de HIF1A y el del nivel de transcripción del gen VEGF . [76] [77] Además, los tumores multiformes de glioblastoma de grado alto con un patrón de expresión alto de VEGF, similar al cáncer de mama con sobreexpresión de HIF1A, muestran signos significativos de neovascularización tumoral . [78]Esto sugiere además el papel regulador de HIF1A en la promoción de la progresión tumoral, probablemente a través de vías de expresión de VEGF inducidas por hipoxia. [77]

[68] La sobreexpresión de HIF1A en tumores también puede ocurrir en una vía independiente de la hipoxia. En el hemangioblastoma, la expresión de HIF1A se encuentra en la mayoría de las células extraídas del tumor bien vascularizado. [79] Aunque tanto en el carcinoma renal como en el hemangioblastoma, el gen von Hippel-Lindau está inactivado, HIF1A todavía se expresa en niveles altos. [75] [79] [64] Además de la sobreexpresión de VEGF en respuesta a niveles elevados de HIF1A, la vía PI3K / AKT también participa en el crecimiento tumoral. En los cánceres de próstata, la mutación PTEN que ocurre comúnmente se asocia con la progresión del tumor hacia un estadio agresivo, aumento de la densidad vascular y angiogénesis. [80]

Durante la hipoxia, la sobreexpresión del supresor tumoral p53 puede estar asociada con la vía dependiente de HIF1A para iniciar la apoptosis. Además, la vía independiente de p53 también puede inducir apoptosis a través de la vía Bcl-2 . [67] Sin embargo, la sobreexpresión de HIF1A es específica del cáncer y del individuo, y depende de las alternancias genéticas que la acompañan y de los niveles de factores pro y antiapoptóticos presentes. Un estudio sobre el cáncer de ovario epitelial muestra que HIF1A y el supresor de tumores p53 no funcional se correlacionan con niveles bajos de apoptosis de células tumorales y un mal pronóstico. [72] Además, los pacientes con cáncer de esófago en etapa temprana con sobreexpresión demostrada de HIF1 y ausencia de expresión de BCL2 tampoco tuvieron éxito en la terapia fotodinámica. [81]

Si bien los esfuerzos de investigación para desarrollar fármacos terapéuticos dirigidos a las células tumorales asociadas a la hipoxia se han llevado a cabo durante muchos años, todavía no ha habido ningún avance que haya demostrado selectividad y eficacia al atacar las vías HIF1A para disminuir la progresión tumoral y la angiogénesis. [82] Los enfoques terapéuticos exitosos en el futuro también pueden ser altamente específicos de cada caso de cánceres e individuos particulares, y parece poco probable que sean ampliamente aplicables debido a la naturaleza genéticamente heterogénea de los muchos tipos y subtipos de cáncer.

Interacciones

Se ha demostrado que HIF1A interactúa con:

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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