La acetilcolinesterasa ( símbolo HGNC ACHE ; EC 3.1.1.7; nombre sistemático acetilcolina acetilhidrolasa ), también conocida como AChE, AChase o acetilhidrolasa , es la colinesterasa primaria en el cuerpo. Es una enzima que cataliza la descomposición de la acetilcolina y algunos otros ésteres de colina que funcionan como neurotransmisores :
La AChE es una hidrolasa que hidroliza los ésteres de colina. Tiene una actividad catalítica muy alta : cada molécula de AChE degrada alrededor de 5000 moléculas de acetilcolina (ACh) por segundo, [6] acercándose al límite permitido por la difusión del sustrato . [7] [8] El sitio activo de la AChE comprende dos subsitios: el sitio aniónico y el subsitio esterático. La estructura y el mecanismo de acción de la AChE se han dilucidado a partir de la estructura cristalina de la enzima. [9] [10]
El subsitio aniónico alberga la amina cuaternaria positiva de la acetilcolina, así como otros sustratos e inhibidores catiónicos . Los sustratos catiónicos no están unidos por un aminoácido cargado negativamente en el sitio aniónico, sino por la interacción de 14 residuos aromáticos que recubren un desfiladero que conduce al sitio activo. [11] [12] [13] Los 14 aminoácidos del desfiladero aromático están altamente conservados en diferentes especies. [14] Entre los aminoácidos aromáticos, el triptófano 84 es fundamental y su sustitución por alanina da como resultado una disminución de 3000 veces en la reactividad. [15] El desfiladero tiene aproximadamente 20 angstroms de profundidad y cinco angstroms de ancho. [dieciséis]
El subsitio esterático, donde la acetilcolina se hidroliza a acetato y colina, contiene la tríada catalítica de tres aminoácidos: serina 203, histidina 447 y glutamato 334. Estos tres aminoácidos son similares a la tríada de otras serina proteasas excepto que el glutamato es el tercer miembro en lugar de aspartato . Además, la tríada tiene una quiralidad opuesta a la de otras proteasas. [17] La reacción de hidrólisis del éster carboxílico conduce a la formación de una acilenzima y colina libre . Luego, la acil-enzima sufre un ataque nucleofílico por una molécula de agua, asistida por el grupo histidina 440, liberando ácido acético y regenerando la enzima libre. [18] [19]
Especies
La AChE se encuentra en muchas especies biológicas, incluidos humanos y otros mamíferos, no vertebrados y plantas. [20] [21] [22] [23]
En los seres humanos, la AChE es una enzima colinérgica implicada en la hidrólisis del neurotransmisor acetilcolina (ACh) en sus constituyentes, colina y acetato. [20]
En general, en los mamíferos, la AChE participa principalmente en la terminación de la transmisión de impulsos en las sinapsis colinérgicas mediante la rápida hidrólisis del neurotransmisor acetilcolina. [20] En los no vertebrados, la AChE desempeña un papel similar en los procesos de conducción nerviosa en la unión neuromuscular. Suele ubicarse en las membranas de estos animales y controla las corrientes iónicas en las membranas excitables. [22] [23]
En las plantas, las funciones biológicas de la AChE son menos claras y su existencia ha sido reconocida por evidencia indirecta de su actividad. Por ejemplo, un estudio sobre Solanum lycopersicum (tomate) identificó 87 genes SlAChE que contienen el dominio GDSL lipasa/acilhidrolasa. El estudio también mostró una regulación positiva y negativa de los genes SlAChE en condiciones de estrés por salinidad. [20]
Se ha descubierto que algunos hongos marinos producen compuestos que inhiben la AChE. Sin embargo, el papel y los mecanismos específicos de la AChE en los hongos no están tan bien estudiados como en los mamíferos. [23] La presencia y el papel de la AChE en las bacterias no están bien documentados. [23]
función biológica
Durante la neurotransmisión , la ACh se libera desde la neurona presináptica hacia la hendidura sináptica y se une a los receptores de ACh en la membrana postsináptica, transmitiendo la señal del nervio. La AChE se concentra en la hendidura sináptica, donde finaliza la transmisión de señales hidrolizando la ACh. [6] La colina liberada es absorbida nuevamente por la neurona presináptica y la ACh se sintetiza combinándola con acetil-CoA mediante la acción de la colina acetiltransferasa . [24] [25]
Un fármaco colinomimético interrumpe este proceso al actuar como un neurotransmisor colinérgico que es impermeable a la acción lisante de la acetilcolinesterasa. [ cita necesaria ]
Los inhibidores irreversibles de la AChE pueden provocar parálisis muscular , convulsiones, constricción bronquial y muerte por asfixia . Los organofosforados (OP), ésteres del ácido fosfórico, son una clase de inhibidores irreversibles de la AChE. [27] La escisión de OP por AChE deja un grupo fosforilo en el sitio esterático, que tarda en hidrolizarse (del orden de días) y puede unirse covalentemente . Los inhibidores irreversibles de la AChE se han utilizado en insecticidas (p. ej., malatión ) y gases nerviosos para la guerra química (p. ej., sarín y VX ). Los carbamatos , ésteres del ácido N-metil carbámico, son inhibidores de la AChE que se hidrolizan en horas y se han utilizado con fines médicos (p. ej., fisostigmina para el tratamiento del glaucoma ). Los inhibidores reversibles ocupan el sitio esterático durante períodos cortos de tiempo (de segundos a minutos) y se usan para tratar una variedad de enfermedades del sistema nervioso central. La tetrahidroaminoacridina (THA) y el donepezilo están aprobados por la FDA para mejorar la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer . La rivastigmina también se usa para tratar el Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy , y el bromuro de piridostigmina se usa para tratar la miastenia gravis . [28] [29] [30] [31] [32] [33]
Un inhibidor endógeno de la AChE en las neuronas es el microARN Mir-132 , que puede limitar la inflamación en el cerebro al silenciar la expresión de esta proteína y permitir que la ACh actúe con capacidad antiinflamatoria. [34]
También se ha demostrado que el principal ingrediente activo del cannabis, el tetrahidrocannabinol , es un inhibidor competitivo de la acetilcolinesterasa. [35]
Distribución
La AChE se encuentra en muchos tipos de tejido conductor: nervios y músculos, tejidos centrales y periféricos, fibras motoras y sensoriales, y fibras colinérgicas y no colinérgicas. La actividad de la AChE es mayor en las neuronas motoras que en las neuronas sensoriales. [36] [37] [38]
La acetilcolinesterasa también se encuentra en las membranas de los glóbulos rojos , donde diferentes formas constituyen los antígenos del grupo sanguíneo Yt . [39] La acetilcolinesterasa existe en múltiples formas moleculares, que poseen propiedades catalíticas similares, pero difieren en su ensamblaje oligomérico y modo de unión a la superficie celular. [ cita necesaria ]
gen AChE
En los mamíferos, la acetilcolinesterasa está codificada por un solo gen AChE, mientras que algunos invertebrados tienen múltiples genes de acetilcolinesterasa. Tenga en cuenta que los vertebrados superiores también codifican un parálogo estrechamente relacionado BCHE (butirilcolinesterasa) con un 50% de identidad de aminoácidos con ACHE. [40] La diversidad en los productos transcritos del único gen de mamífero surge del empalme alternativo del ARNm y de asociaciones postraduccionales de subunidades catalíticas y estructurales. Hay tres formas conocidas: T (cola), R (lectura completa) y H (hidrófoba). [41]
Dolort
La forma principal de acetilcolinesterasa que se encuentra en el cerebro, los músculos y otros tejidos, conocida como especie hidrófila, forma oligómeros unidos por enlaces disulfuro con subunidades estructurales que contienen colágeno o lípidos . En las uniones neuromusculares, la AChE se expresa en forma asimétrica que se asocia con ColQ o subunidad. En el sistema nervioso central está asociado con PRiMA , que significa anclaje de membrana rica en prolina, para formar una forma simétrica. En cualquier caso, el anclaje ColQ o PRiMA sirve para mantener la enzima en la unión intercelular, ColQ para la unión neuromuscular y PRiMA para las sinapsis.
El tercer tipo, hasta ahora, sólo se ha encontrado en Torpedo sp. y ratones, aunque se supone que puede ocurrir en otras especies. Se cree que está involucrado en la respuesta al estrés y, posiblemente, en la inflamación. [43]
Para la acetilcolina esterasa (AChE), los inhibidores reversibles son aquellos que no se unen irreversiblemente a la AChE ni la desactivan. [44] Se están explorando fármacos que inhiben reversiblemente la acetilcolina esterasa como tratamientos para la enfermedad de Alzheimer y la miastenia gravis , entre otras. Los ejemplos incluyen tacrina y donepezilo . [45]
La exposición a inhibidores de la acetilcolinesterasa es una de varias explicaciones estudiadas para los síntomas cognitivos crónicos que mostraron los veteranos después de regresar de la Guerra del Golfo . A los soldados se les administró bromuro de piridostigmina (PB) de AChEI como protección contra las armas de agentes nerviosos. Al estudiar los niveles de acetilcolina mediante microdiálisis y HPLC -ECD, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Sur determinaron que la PB, cuando se combina con un elemento de estrés, puede provocar respuestas cognitivas. [46]
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