Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3A ( DNMT3A ) es una enzima que cataliza la transferencia de grupos metilo a estructuras CpG específicas en el ADN, un proceso llamado metilación del ADN . La enzima está codificada en humanos por el gen DNMT3A . [5] [6]
Esta enzima es responsable de la metilación de novo del ADN. Esta función se distingue de la metilación de mantenimiento del ADN, que asegura la fidelidad de la replicación de los patrones epigenéticos heredados. La DNMT3A forma parte de la familia de enzimas metiltransferasas del ADN , que está formada por las protagonistas DNMT1 , DNMT3A y DNMT3B . [5] [6]
La DNMT3A es una proteína de 130 kDa codificada por 23 exones que se encuentran en el cromosoma 2p23 en los humanos. [11] Existe una homología del 98% entre los homólogos humanos y murinos . [6] La DNMT3A se expresa ampliamente entre los mamíferos. [12]
Existen dos isoformas proteicas principales, DNMT3A1 y DNMT3A2, con pesos moleculares de aproximadamente 130 kDa y 100 kDa, respectivamente. La proteína DNMT3A2, que carece de la región N-terminal de DNMT3A1, está codificada por una transcripción iniciada a partir de un promotor aguas abajo. [13] Estas isoformas existen en diferentes tipos de células. [14] Cuando se estableció originalmente, [13] se descubrió que DNMT3A2 se expresaba en gran medida en testículos, ovarios, bazo y timo. Más recientemente se demostró que se expresaba de manera inducible en el hipocampo cerebral [15] y era necesaria en el hipocampo para establecer la memoria. [16] DNMT3A2 también se regula positivamente en la cubierta del núcleo accumbens en respuesta a la cocaína . [17]
Estructura de la proteína
DNMT3A consta de tres dominios proteicos principales: el dominio Pro-Trp-Trp-Pro (PWWP), el dominio ATRX-DNMT3-DNMT3L (ADD) y el dominio de la metiltransferasa catalítica.
Las estructuras de DNMT3A1 y DNMT3A2 tienen analogías con la estructura de DNMT3B1 y también con las dos proteínas accesorias DNMT3B3 y DNMT3L (ver Figura de dominios simplificados de las isoformas de DNMT3A). Las dos proteínas accesorias estimulan la metilación de novo mediante cada una de sus interacciones con las tres isoformas que tienen un dominio catalítico funcional. En general, todas las DNMT requieren proteínas accesorias para su función biológica. [18]
El motivo PWWP se encuentra dentro de un dominio de aproximadamente 100 aminoácidos que tiene un área con una cantidad significativa de residuos básicos (lisinas y argininas), lo que le da una superficie con carga positiva que puede unirse al ADN. Una región separada del dominio PWWP puede unirse a las metil-lisinas de las histonas a través de un bolsillo hidrofóbico que incluye el propio motivo PWWP. [19] [20]
El dominio ADD de DNMT3A está compuesto por un dedo de zinc tipo GATA N-terminal , un dedo PHD y una hélice alfa C-terminal , que, juntos, están dispuestos en un único pliegue globular. Este dominio puede actuar como un lector que se une específicamente a la histona H3 que no está metilada en la lisina 4 (H3K4me0). [21] El dominio ADD sirve como un inhibidor del dominio de metiltransferasa hasta que DNMT3A se une a la lisina 4 no modificada de la histona 3 (H3K4me0) para su actividad de metilación de novo . [14] Por lo tanto, DNMT3A parece tener un mecanismo de control incorporado que dirige el ADN para la metilación solo en las histonas que no están metiladas en la histona 3 con la lisina en la cuarta posición desde el extremo amino sin metilar.
El dominio catalítico (el dominio metiltransferasa) está altamente conservado, incluso entre procariotas . [22]
Las tres metiltransferasas de ADN (DNMT3A1, DNMT3A2 y DNMT3B) catalizan reacciones que colocan un grupo metilo en una citosina, generalmente en un sitio CpG en el ADN. [23] La Figura adjunta muestra un complejo de metiltransferasa que contiene DNMT3A2. Estas enzimas, para ser efectivas, deben actuar junto con una proteína accesoria (por ejemplo, DNMT3B3, DNMT3L u otras). [24] [25] [26] Dos proteínas accesorias (que no tienen actividad catalítica), complejadas con dos DNMT con un dominio catalítico, se presentan como un heterotetrámero (ver Figura). Estos heterotetrámeros se presentan en el orden: proteína accesoria-proteína catalítica-proteína catalítica-proteína accesoria. El complejo particular que se muestra en la Figura ilustra el heterotetrámero formado por la proteína catalítica DNMT3A2 y la proteína accesoria DNMT3B3. Una proteína accesoria del complejo se une a una zona ácida en el núcleo del nucleosoma (véase la parte superior 3B3 en la Figura). La conexión de una proteína accesoria al nucleosoma orienta el heterotetrámero. La orientación coloca la primera DNMT catalítica (más cercana a la proteína accesoria conectada al nucleosoma) en una posición intermedia (no cerca del ADN de enlace). La segunda DNMT catalítica (parte inferior 3A2 en la Figura) se coloca en el ADN de enlace. Las metilaciones pueden tener lugar dentro de este ADN de enlace (como se muestra en la Figura), pero no en ningún ADN que envuelva el núcleo del nucleosoma.
Como lo demostraron Manzo et al., [27] existen tanto sitios de unión individuales específicos para las tres DNMT catalíticas (3A1, 3A2 y 3B3) como sitios de unión superpuestos de estas enzimas. Hay 28 millones de sitios CpG en el genoma humano. [28] Muchos de estos CpG se encuentran dentro de islas CpG (regiones de ADN) de densidad relativamente alta de sitios CpG. [28] De estas regiones, hay 3.970 regiones enriquecidas exclusivamente para DNMT3A1, 3.838 regiones para DNMT3A2 y 3.432 regiones para DNMT3B, y hay sitios que son compartidos entre las proteínas DNMT de novo. [27] Además, si la ADN metiltransferasa (DNMT3A1, DNMT3A2 o DNMT3B) actúa en un sitio CpG disponible depende de la secuencia que flanquea el sitio CpG dentro del ADN enlazador. [26]
Función
DNMT1 es responsable de la metilación de mantenimiento del ADN, mientras que DNMT3A y DNMT3B llevan a cabo tanto el mantenimiento (corregir los errores de DNMT1) como la metilación de novo del ADN. Después de la eliminación de DNMT1 en células cancerosas humanas, se encontró que estas células conservaban su patrón de metilación heredado, [29] lo que sugiere una actividad de mantenimiento por parte de los DNMT3 expresados. Los DNMT3 muestran la misma afinidad por los sustratos de ADN no metilados y hemimetilados [29] mientras que DNMT1 tiene una preferencia de 10 a 40 veces por el ADN hemimetilado. [30] [31] Los DNMT3 pueden unirse a ambas formas y, por lo tanto, potencialmente realizar tanto modificaciones de mantenimiento como de novo.
La metilación de novo es la principal actividad reconocida de la DNMT3A, que es esencial para procesos como los mencionados en los párrafos introductorios. La impronta genética impide la partenogénesis en los mamíferos [32] y, por lo tanto, fuerza la reproducción sexual y sus múltiples consecuencias sobre la genética y la filogénesis. La DNMT3A es esencial para la impronta genética [33] .
Las investigaciones sobre el almacenamiento de la memoria a largo plazo en humanos indican que la memoria se mantiene mediante la metilación del ADN [34] . Las ratas en las que se induce una nueva y fuerte memoria a largo plazo debido al condicionamiento del miedo contextual tienen una expresión reducida de alrededor de 1000 genes y una expresión aumentada de alrededor de 500 genes en la región del hipocampo del cerebro. Estos cambios ocurren 24 horas después del entrenamiento. En este punto, hay una expresión modificada del 9,17% del genoma del hipocampo de la rata. La expresión reducida de los genes está asociada con metilaciones de novo de los genes. [35]
Estudios en animales
En ratones, se ha demostrado que este gen se expresa menos en animales que envejecen, lo que provoca un deterioro de la memoria cognitiva a largo plazo. [15]
En los ratones Dnmt3a-/-, muchos genes asociados con la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas aumentan su expresión y algunos no se reprimen adecuadamente durante la diferenciación. [36] Esto sugiere la abolición de la diferenciación en las células madre hematopoyéticas (CMH) y, en cambio, un aumento de la división celular por autorrenovación. De hecho, se descubrió que la diferenciación se recuperaba parcialmente si las CMH Dnmt3a-/- experimentaban una inhibición adicional de Ctnb1 , que codifica la β-catenina, que participa en la división celular por autorrenovación. [14]
Relevancia clínica
Este gen muta frecuentemente en el cáncer, siendo uno de los 127 genes frecuentemente mutados identificados en el proyecto Atlas del Genoma del Cáncer [37] Las mutaciones de DNMT3A se observaron con mayor frecuencia en la leucemia mieloide aguda (LMA), donde ocurrieron en poco más del 25% de los casos secuenciados. Estas mutaciones ocurren con mayor frecuencia en la posición R882 en la proteína y esta mutación puede causar pérdida de función. [38] Las mutaciones de DNMT3A se asocian con una mala supervivencia general, lo que sugiere que tienen un efecto común importante en el potencial de las células de LMA para causar una enfermedad letal. [39] También se ha encontrado que las líneas celulares mutadas de DNMT3A exhiben inestabilidad del transcriptoma , ya que tienen un empalme de ARN mucho más erróneo en comparación con sus contrapartes de tipo salvaje isogénico. [40] Las mutaciones en este gen también están asociadas con el síndrome de Tatton-Brown-Rahman , un trastorno de sobrecrecimiento.
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