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ARN polimerasa

La ARN polimerasa (violeta) desenrolla la doble hélice del ADN. Utiliza una hebra (naranja más oscuro) como plantilla para crear el ARN mensajero monocatenario (verde).

En biología molecular , la ARN polimerasa (abreviada RNAP o RNApol ), o más específicamente, la ARN polimerasa dirigida/dependiente de ADN ( DdRP ), es una enzima que cataliza las reacciones químicas que sintetizan el ARN a partir de una plantilla de ADN .

Utilizando la enzima helicasa , la ARN polimerasa abre localmente el ADN bicatenario de modo que una cadena de los nucleótidos expuestos se pueda utilizar como plantilla para la síntesis de ARN, un proceso llamado transcripción . Un factor de transcripción y su complejo mediador de transcripción asociado deben estar unidos a un sitio de unión del ADN llamado región promotora antes de que la ARN polimerasa pueda iniciar el desenrollado del ADN en esa posición. La ARN polimerasa no solo inicia la transcripción del ARN, sino que también guía los nucleótidos a su posición, facilita la unión y elongación , tiene capacidades intrínsecas de corrección y reemplazo y capacidad de reconocimiento de terminación. En eucariotas , la ARN polimerasa puede construir cadenas de hasta 2,4 millones de nucleótidos.

La ARN polimerasa produce ARN que, funcionalmente, es codificante de proteínas , es decir, ARN mensajero (ARNm); o no codificante (los llamados "genes de ARN"). Algunos ejemplos de cuatro tipos funcionales de genes de ARN son:

ARN de transferencia (ARNt)
Transfiere aminoácidos específicos a cadenas polipeptídicas en crecimiento en el sitio ribosomal de síntesis de proteínas durante la traducción ;
ARN ribosómico (ARNr)
Se incorpora a los ribosomas;
Micro ARN (miARN)
Regula la actividad genética y el silenciamiento del ARN.
ARN catalítico ( ribozima )
Funciona como una molécula de ARN enzimáticamente activa.

La ARN polimerasa es esencial para la vida y se encuentra en todos los organismos vivos y en muchos virus . Dependiendo del organismo, una ARN polimerasa puede ser un complejo proteico (ARNP de múltiples subunidades) o solo constar de una subunidad (ARNP de subunidad única, ssRNAP), cada una representando un linaje independiente. La primera se encuentra en bacterias , arqueas y eucariotas por igual, compartiendo una estructura central y un mecanismo similares. [1] La última se encuentra en fagos , así como en cloroplastos y mitocondrias eucariotas , y está relacionada con las ADN polimerasas modernas . [2] Las ARN polimerasas eucariotas y arqueales tienen más subunidades que las bacterianas y se controlan de manera diferente.

Las bacterias y las arqueas solo tienen una ARN polimerasa. Los eucariotas tienen varios tipos de ARN polimerasa nuclear, cada uno responsable de la síntesis de un subconjunto distinto de ARN:

  1. La ARN polimerasa I sintetiza un pre-ARNr 45 S (35S en levadura ), que madura y formará las principales secciones de ARN del ribosoma.
  2. La ARN polimerasa II sintetiza precursores de ARNm y la mayoría de ARNs y microARN.
  3. La ARN polimerasa III sintetiza ARNt, ARNr 5S y otros ARN pequeños que se encuentran en el núcleo y el citosol .
  4. Las ARN polimerasas IV y V que se encuentran en las plantas son menos conocidas; producen ARNi . Además de las ARN polimerasas de cadena corta, los cloroplastos también codifican y utilizan una ARN polimerasa similar a la de las bacterias.

Estructura

Las subunidades homólogas tienen el mismo color: [1]
  naranja: α1/RPB3,
  amarillo: α2/RPB11,
  trigo: β/RPB2,
  rojo: β′/RPB1,
  rosa: ω/RPB6.

El Premio Nobel de Química de 2006 fue otorgado a Roger D. Kornberg por crear imágenes moleculares detalladas de la ARN polimerasa durante varias etapas del proceso de transcripción. [3] [4]

En la mayoría de los procariotas , una única especie de ARN polimerasa transcribe todos los tipos de ARN. El "núcleo" de la ARN polimerasa de E. coli consta de cinco subunidades: dos subunidades alfa (α) de 36  kDa , una subunidad beta (β) de 150 kDa, una subunidad beta prima (β′) de 155 kDa y una pequeña subunidad omega (ω). Un factor sigma (σ) se une al núcleo, formando la holoenzima. Una vez que comienza la transcripción, el factor puede desvincularse y dejar que la enzima central continúe con su trabajo. [5] [6] El complejo de ARN polimerasa central forma una estructura de "pinza de cangrejo" o "mandíbula de pinza" con un canal interno que corre a lo largo de toda su longitud. [7] Las ARN polimerasas eucariotas y arqueales tienen una estructura central similar y funcionan de manera similar, aunque tienen muchas subunidades adicionales. [8]

Todas las ARN polimerasas contienen cofactores metálicos , en particular cationes de zinc y magnesio que ayudan en el proceso de transcripción. [9] [10]

Función

Una micrografía electrónica de cadenas de ADN decoradas con cientos de moléculas de ARN polimerasa demasiado pequeñas para ser resueltas. Cada ARN polimerasa está transcribiendo una cadena de ARN , que se puede ver ramificándose a partir del ADN. "Begin" indica el extremo 3' del ADN, donde la ARN polimerasa inicia la transcripción; "End" indica el extremo 5' , donde las moléculas de ARN más largas se transcriben por completo.

El control del proceso de transcripción génica afecta los patrones de expresión génica y, por lo tanto, permite que una célula se adapte a un entorno cambiante, desempeñe funciones especializadas dentro de un organismo y mantenga los procesos metabólicos básicos necesarios para la supervivencia. Por lo tanto, no es sorprendente que la actividad de la ARN polimerasa sea larga, compleja y esté altamente regulada. En la bacteria Escherichia coli , se han identificado más de 100 factores de transcripción que modifican la actividad de la ARN polimerasa. [11]

La ARN polimerasa puede iniciar la transcripción en secuencias de ADN específicas conocidas como promotores . Luego produce una cadena de ARN, que es complementaria a la cadena de ADN molde. El proceso de agregar nucleótidos a la cadena de ARN se conoce como elongación; en eucariotas, la ARN polimerasa puede construir cadenas de hasta 2,4 millones de nucleótidos (la longitud total del gen de la distrofina ). La ARN polimerasa liberará preferentemente su transcripción de ARN en secuencias de ADN específicas codificadas al final de los genes, que se conocen como terminadores .

Los productos de RNAP incluyen:

La ARN polimerasa lleva a cabo la síntesis de novo . Puede hacerlo porque las interacciones específicas con el nucleótido iniciador mantienen a la ARN polimerasa rígidamente en su lugar, lo que facilita el ataque químico al nucleótido entrante. Estas interacciones específicas explican por qué la ARN polimerasa prefiere iniciar las transcripciones con ATP (seguido de GTP, UTP y luego CTP). A diferencia de la ADN polimerasa , la ARN polimerasa incluye actividad helicasa , por lo tanto, no se necesita una enzima separada para desenrollar el ADN.

Acción

Iniciación

La unión de la ARN polimerasa en bacterias implica que el factor sigma reconozca la región promotora central que contiene los elementos −35 y −10 (ubicados antes del comienzo de la secuencia que se va a transcribir) y también, en algunos promotores, el dominio C-terminal de la subunidad α que reconoce los elementos promotores aguas arriba. [12] Existen múltiples factores sigma intercambiables, cada uno de los cuales reconoce un conjunto distinto de promotores. Por ejemplo, en E. coli , σ 70 se expresa en condiciones normales y reconoce promotores para genes requeridos en condiciones normales (" genes de mantenimiento "), mientras que σ 32 reconoce promotores para genes requeridos a altas temperaturas (" genes de choque térmico "). En arqueas y eucariotas, las funciones del factor de transcripción general bacteriano sigma son realizadas por múltiples factores de transcripción generales que trabajan juntos. El complejo cerrado ARN polimerasa-promotor generalmente se conoce como " complejo de preiniciación de la transcripción ". [13] [14]

Después de unirse al ADN, la ARN polimerasa cambia de un complejo cerrado a un complejo abierto. Este cambio implica la separación de las cadenas de ADN para formar una sección desenrollada de ADN de aproximadamente 13 pb, conocida como la " burbuja de transcripción ". El superenrollamiento juega un papel importante en la actividad de la polimerasa debido al desenrollado y rebobinado del ADN. Debido a que las regiones de ADN delante de la ARN polimerasa se desenrollan, hay superenrollamientos positivos compensatorios. Las regiones detrás de la ARN polimerasa se reenrollan y hay superenrollamientos negativos. [14]

Promotor de escape

La ARN polimerasa comienza entonces a sintetizar el heterodúplex ADN-ARN inicial, con ribonucleótidos apareados con la hebra de ADN molde según las interacciones de apareamiento de bases de Watson-Crick. Como se señaló anteriormente, la ARN polimerasa establece contactos con la región promotora. Sin embargo, estos contactos estabilizadores inhiben la capacidad de la enzima para acceder al ADN más abajo y, por lo tanto, la síntesis del producto de longitud completa. Para continuar la síntesis de ARN, la ARN polimerasa debe escapar del promotor. Debe mantener los contactos con el promotor mientras desenrolla más ADN aguas abajo para la síntesis, "arrugando" más ADN aguas abajo en el complejo de iniciación. [15] Durante la transición de escape del promotor, la ARN polimerasa se considera un "intermediario estresado". Termodinámicamente, el estrés se acumula a partir de las actividades de desenrollado y compactación del ADN. Una vez que el heterodúplex ADN-ARN es lo suficientemente largo (~10 pb), la ARN polimerasa libera sus contactos aguas arriba y logra efectivamente la transición de escape del promotor hacia la fase de elongación. El heterodúplex en el centro activo estabiliza el complejo de elongación.

Sin embargo, el escape del promotor no es el único resultado. La ARN polimerasa también puede aliviar el estrés liberando sus contactos posteriores, deteniendo la transcripción. El complejo de transcripción pausado tiene dos opciones: (1) liberar la transcripción naciente y comenzar de nuevo en el promotor o (2) restablecer un nuevo 3'-OH en la transcripción naciente en el sitio activo a través de la actividad catalítica de la ARN polimerasa y reiniciar la compresión del ADN para lograr el escape del promotor. La iniciación abortiva , el ciclo improductivo de la ARN polimerasa antes de la transición de escape del promotor, da como resultado fragmentos cortos de ARN de alrededor de 9 pb en un proceso conocido como transcripción abortiva. La extensión de la iniciación abortiva depende de la presencia de factores de transcripción y la fuerza de los contactos del promotor. [16]

Alargamiento

Transcripción de la ARN polimerasa II: proceso de elongación de la transcripción facilitado por el desmontaje de los nucleosomas.
ARN polimerasa de T. aquaticus en la imagen durante la elongación. Se hicieron transparentes algunas partes de la enzima para que el camino del ARN y el ADN fuera más claro. El ion magnesio (amarillo) se encuentra en el sitio activo de la enzima.

El complejo transcripcional de 17 pb tiene un híbrido ADN-ARN de 8 pb, es decir, 8 pares de bases involucran el transcrito de ARN unido a la cadena de ADN molde. [17] A medida que progresa la transcripción, se agregan ribonucleótidos al extremo 3' del transcrito de ARN y el complejo ARN polimerasa se mueve a lo largo del ADN. Las tasas de elongación características en procariotas y eucariotas son de aproximadamente 10 a 100 nts/s. [18]

Los residuos de aspartilo ( asp ) en la ARN polimerasa se aferrarán a los iones Mg2 + , que, a su vez, coordinarán los fosfatos de los ribonucleótidos. El primer Mg2 + se aferrará al α-fosfato del NTP que se añadirá. Esto permite el ataque nucleofílico del 3'-OH del transcrito de ARN, añadiendo otro NTP a la cadena. El segundo Mg2 + se aferrará al pirofosfato del NTP. [19] La ecuación general de la reacción es:

(NMP) n +NTP → (NMP) n+1 + PPi

Fidelidad

A diferencia de los mecanismos de corrección de la ADN polimerasa, los de la ARN polimerasa se han investigado recientemente. La corrección comienza con la separación del nucleótido mal incorporado de la plantilla de ADN. Esto detiene la transcripción. Luego, la polimerasa retrocede una posición y corta el dinucleótido que contiene el nucleótido mal acoplado. En la ARN polimerasa, esto ocurre en el mismo sitio activo utilizado para la polimerización y, por lo tanto, es marcadamente diferente de la ADN polimerasa, donde la corrección de la transcripción ocurre en un sitio activo de nucleasa distinto. [20]

La tasa de error general es de alrededor de 10 −4 a 10 −6 . [21]

Terminación

En las bacterias, la terminación de la transcripción del ARN puede ser dependiente de rho o independiente de rho. La primera depende del factor rho , que desestabiliza el heterodúplex ADN-ARN y provoca la liberación del ARN. [22] La segunda, también conocida como terminación intrínseca , depende de una región palindrómica del ADN. La transcripción de la región provoca la formación de una estructura de "horquilla" a partir de la transcripción del ARN que se enrolla y se une a sí misma. Esta estructura de horquilla suele ser rica en pares de bases GC, lo que la hace más estable que el propio híbrido ADN-ARN. Como resultado, el híbrido ADN-ARN de 8 pb en el complejo de transcripción cambia a un híbrido de 4 pb. Estos últimos 4 pares de bases son pares de bases AU débiles, y toda la transcripción del ARN se desprenderá del ADN. [23]

La terminación de la transcripción en eucariotas es menos conocida que en bacterias, pero implica la escisión de la nueva transcripción seguida de la adición independiente de la plantilla de adeninas en su nuevo extremo 3', en un proceso llamado poliadenilación . [24]

Otros organismos

Dado que tanto las polimerasas de ADN como las de ARN llevan a cabo la polimerización de nucleótidos dependiente de una plantilla, se podría esperar que los dos tipos de enzimas estuvieran estructuralmente relacionados. Sin embargo, los estudios cristalográficos de rayos X de ambos tipos de enzimas revelan que, además de contener un ion Mg 2+ crítico en el sitio catalítico, prácticamente no están relacionadas entre sí; de hecho, las enzimas polimerizadoras de nucleótidos dependientes de una plantilla parecen haber surgido de forma independiente dos veces durante la evolución temprana de las células. Un linaje condujo a las polimerasas de ADN y transcriptasas inversas modernas, así como a unas pocas polimerasas de ARN de subunidad única (ssRNAP) a partir de fagos y orgánulos. [2] El otro linaje de polimerasas de ARN de subunidad múltiple formó todas las polimerasas de ARN celulares modernas. [25] [1]

Bacteria

En las bacterias , la misma enzima cataliza la síntesis de ARNm y ARN no codificante (ARNnc) .

La ARN polimerasa es una molécula grande. La enzima central tiene cinco subunidades (~400 kDa ): [26]

β′
La subunidad β′ es la subunidad más grande y está codificada por el gen rpoC. [27] La ​​subunidad β′ contiene parte del centro activo responsable de la síntesis de ARN y contiene algunos de los determinantes para interacciones no específicas de secuencia con ADN y ARN naciente. Se divide en dos subunidades en las cianobacterias y los cloroplastos. [28]
β
La subunidad β es la segunda subunidad más grande y está codificada por el gen rpoB . La subunidad β contiene el resto del centro activo responsable de la síntesis de ARN y contiene el resto de los determinantes para interacciones no específicas de secuencia con ADN y ARN naciente.
α (α I y α II )
En una molécula de ARN polimerasa están presentes dos copias de la subunidad α, que es la tercera subunidad más grande: α I y α II (una y dos). Cada subunidad α contiene dos dominios: αNTD (dominio N-terminal) y αCTD (dominio C-terminal). αNTD contiene determinantes para el ensamblaje de la ARN polimerasa. αCTD (dominio C-terminal) contiene determinantes para la interacción con el ADN promotor, lo que genera interacciones no específicas de la secuencia en la mayoría de los promotores e interacciones específicas de la secuencia en los promotores que contienen elementos anteriores, y contiene determinantes para las interacciones con factores reguladores.
ω
La subunidad ω es la subunidad más pequeña. Facilita el ensamblaje de la ARN polimerasa y estabiliza la ARN polimerasa ensamblada. [29]

Para unirse a los promotores, el núcleo de la ARN polimerasa se asocia con el factor de iniciación de la transcripción sigma (σ) para formar la holoenzima ARN polimerasa. Sigma reduce la afinidad de la ARN polimerasa por el ADN no específico, al tiempo que aumenta la especificidad por los promotores, lo que permite que la transcripción se inicie en los sitios correctos. Por lo tanto, la holoenzima completa tiene 6 subunidades: β′βα I y α II ωσ (~450 kDa).

Eucariotas

Estructura de la ARN polimerasa II eucariota (azul claro) en complejo con α-amanitina (rojo), un potente veneno que se encuentra en los hongos de la muerte y que ataca a esta enzima vital.

Los eucariotas tienen múltiples tipos de ARN polimerasa nuclear, cada uno responsable de la síntesis de un subconjunto distinto de ARN. Todos están relacionados estructural y mecánicamente entre sí y con la ARN polimerasa bacteriana:

  1. La ARN polimerasa I sintetiza un pre- ARNr 45S (35S en levadura), que madura en ARNr 28S, 18S y 5.8S, que formarán las principales secciones de ARN del ribosoma . [30]
  2. La ARN polimerasa II sintetiza precursores de ARNm y la mayoría de ARNp y microARN . [31] Este es el tipo más estudiado y, debido al alto nivel de control requerido sobre la transcripción, se requiere una variedad de factores de transcripción para su unión a los promotores.
  3. La ARN polimerasa III sintetiza ARNt , ARNr 5S y otros ARN pequeños que se encuentran en el núcleo y el citosol . [32]
  4. La ARN polimerasa IV sintetiza ARNi en plantas. [33]
  5. La ARN polimerasa V sintetiza ARN implicados en la formación de heterocromatina dirigida por ARNi en plantas. [34]

Los cloroplastos eucariotas contienen una ARN polimerasa de múltiples subunidades ("PEP, polimerasa codificada por plástidos"). Debido a su origen bacteriano, la organización de PEP se asemeja a la de las ARN polimerasas bacterianas actuales: está codificada por los genes RPOA, RPOB, RPOC1 y RPOC2 en el plastoma, que como proteínas forman las subunidades centrales de PEP, denominadas respectivamente α, β, β′ y β″. [35] De manera similar a la ARN polimerasa en E. coli , PEP requiere la presencia de factores sigma (σ) para el reconocimiento de sus promotores, que contienen los motivos -10 y -35. [36] A pesar de las muchas similitudes entre las ARN polimerasas bacterianas y organulares de plantas y su estructura, PEP requiere además la asociación de una serie de proteínas codificadas nucleares, denominadas PAP (proteínas asociadas a PEP), que forman componentes esenciales que están estrechamente asociados con el complejo PEP en plantas. Inicialmente se identificó un grupo formado por 10 PAP mediante métodos bioquímicos, que posteriormente se amplió a 12 PAP. [37] [38]

Los cloroplastos también contienen una segunda ARN polimerasa de subunidad única (RNAP, por sus siglas en inglés) no relacionada estructural ni mecánicamente («polimerasa codificada por el núcleo» o NEP, por sus siglas en inglés). Las mitocondrias eucariotas utilizan POLRMT (humana), una ARN polimerasa de subunidad única codificada por el núcleo. [2] Estas polimerasas similares a fagos se conocen como RpoT en las plantas. [39]

Arqueas

Las arqueas tienen un único tipo de ARN polimerasa, responsable de la síntesis de todo el ARN. La ARN polimerasa arqueal es estructural y mecánicamente similar a la ARN polimerasa bacteriana y a la ARN polimerasa nuclear eucariota IV, y está especialmente relacionada estructural y mecánicamente con la ARN polimerasa nuclear eucariota II. [8] [40] La historia del descubrimiento de la ARN polimerasa arqueal es bastante reciente. El primer análisis de la ARN polimerasa de una arquea se realizó en 1971, cuando se aisló y purificó la ARN polimerasa del halófilo extremo Halobacterium cutirubrum . [41] Las estructuras cristalinas de las ARN polimerasas de Sulfolobus solfataricus y Sulfolobus shibatae establecen el número total de subunidades arqueales identificadas en trece. [8] [42]

Archaea tiene la subunidad correspondiente a Eukaryotic Rpb1 dividida en dos. No hay homólogo de eucariota Rpb9 ( POLR2I ) en el complejo S. shibatae , aunque se ha propuesto que TFS (homólogo de TFIIS) es uno basándose en la similitud. Hay una subunidad adicional denominada Rpo13; junto con Rpo5 ocupa un espacio lleno por una inserción encontrada en subunidades β′ bacterianas (1.377–1.420 en Taq ). [8] Un estudio anterior de menor resolución sobre la estructura de S. solfataricus no encontró Rpo13 y solo asignó el espacio a Rpo5/Rpb5. Rpo3 es notable porque es una proteína de hierro-azufre . La subunidad AC40 de RNAP I/III que se encuentra en algunos eucariotas comparte secuencias similares, [42] pero no se une al hierro. [43] Este dominio, en cualquier caso, cumple una función estructural. [44]

La subunidad de ARN polimerasa arqueal utilizaba anteriormente una nomenclatura "RpoX" en la que a cada subunidad se le asignaba una letra de una manera no relacionada con ningún otro sistema. [1] En 2009, se propuso una nueva nomenclatura basada en la numeración "Rpb" de la subunidad Pol II eucariota. [8]

Virus

La ARN polimerasa T7 produce un ARN mensajero (verde) a partir de una plantilla de ADN. La proteína se muestra como una cinta violeta ( PDB : 1MSW )

Los ortopoxvirus y otros virus de ADN grande nucleocitoplasmáticos sintetizan ARN utilizando una ARN polimerasa de múltiples subunidades codificada por el virus. Son más similares a las ARN polimerasas eucariotas, con algunas subunidades minimizadas o eliminadas. [45] Exactamente a qué ARN polimerasa son más similares es un tema de debate. [46] La mayoría de los demás virus que sintetizan ARN utilizan mecanismos no relacionados.

Muchos virus utilizan una ARN polimerasa dependiente de ADN de una sola subunidad (ARNss) que está relacionada estructural y mecanísticamente con la ARN polimerasa de una sola subunidad de los cloroplastos eucariotas (RpoT) y las mitocondrias ( POLRMT ) y, de forma más distante, con las ADN polimerasas y las transcriptasas inversas . Quizás la ARN polimerasa de una sola subunidad más estudiada sea la ARN polimerasa del bacteriófago T7 . Las ARNss no pueden corregir errores. [2]

El profago SPβ de B. subtilis utiliza YonO, un homólogo de las subunidades β+β′ de los ARN polimeras monoméricas para formar un ARN polimerasa monomérico (ambos barriles en la misma cadena) distinto del ARN polimerasa monomérica "de mano derecha" habitual. Probablemente divergió hace mucho tiempo del ARN polimerasa monomérica de cinco unidades canónico, antes de la época del último ancestro común universal . [47] [48]

Otros virus utilizan una ARN polimerasa dependiente de ARN (una ARN polimerasa que emplea ARN como plantilla en lugar de ADN). Esto ocurre en los virus de ARN de cadena negativa y en los virus de ARN de doble cadena , que existen durante una parte de su ciclo de vida como ARN de doble cadena. Sin embargo, algunos virus de ARN de cadena positiva , como el poliovirus , también contienen ARN polimerasa dependiente de ARN. [49]

Historia

La ARN polimerasa fue descubierta independientemente por Charles Loe, Audrey Stevens y Jerard Hurwitz en 1960. [50] En ese momento, la mitad del Premio Nobel de Medicina de 1959 había sido otorgado a Severo Ochoa por el descubrimiento de lo que se creía que era ARN polimerasa, [51] pero que en cambio resultó ser polinucleótido fosforilasa .

Purificación

La ARN polimerasa se puede aislar de las siguientes maneras:

Y también combinaciones de las técnicas anteriores.

Véase también

Referencias

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