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Cul4a

Cullin-4A es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CUL4A . [4] [5] CUL4A pertenece a la familia cullin de proteínas ubiquitina ligasa y es altamente homóloga a la proteína CUL4B . CUL4A regula numerosos procesos clave como la reparación del ADN, la remodelación de la cromatina , la espermatogénesis , la hematopoyesis y el ciclo celular mitótico . Como resultado, CUL4A ha sido implicada en varios cánceres y la patogénesis de ciertos virus, incluido el VIH . Se descubrió que un componente de un complejo CUL4A, Cereblon, era un objetivo principal del agente teratogénico talidomida .

Estructura

La proteína CUL4A tiene 759 aminoácidos de longitud y forma una estructura rígida y extendida que consiste principalmente en hélices alfa . En el extremo N , CUL4A se une a la hélice beta de la proteína adaptadora DDB1 que interactúa con numerosos factores asociados a DDB1-CUL4 (DCAF). Como resultado, el extremo N es crucial para el reclutamiento de sustratos para el complejo de ubiquitina ligasa . En el extremo C-terminal , CUL4A interactúa con la proteína RBX1 /ROC1 a través de su dominio RING . RBX1 es un componente central de los complejos de ubiquitina ligasa (CRL) Cullin-RING y funciona para reclutar enzimas conjugadoras de ubiquitina E2 . Por lo tanto, el extremo C de CUL4A, junto con RBX1 y las enzimas E2 activadas, componen el núcleo catalítico de los complejos CRL4. La CUL4A también se modifica mediante la unión covalente de una molécula NEDD8 en un residuo de lisina altamente conservado en la región C-terminal. Esta modificación parece inducir cambios conformacionales que promueven la flexibilidad en el dominio RING de las proteínas cullina y una actividad mejorada de la ligasa de ubiquitina. [6]

En general, los complejos CRL4A tienen una estructura modular que permite una regulación sofisticada por parte de la célula y su influencia sobre numerosos sustratos y procesos en la célula. Aunque las partes individuales varían, todas las ligasas de ubiquitina basadas en cullina presentan estas características. [7]

Función

Daños y reparación del ADN

La proteína adaptadora DDB1 se caracterizó inicialmente como la subunidad grande de un complejo heterodimérico (UV-DDB) que se descubrió que reconocía el ADN dañado y participaba en una forma de reparación conocida como reparación por escisión de nucleótidos (NER). La subunidad más pequeña de este complejo de proteína de unión al ADN dañado se conoce como DDB2 y es capaz de unirse directamente a las lesiones del ADN asociadas con la irradiación UV. DDB2 es una proteína DCAF y es un sustrato de ubiquitinación del complejo CRL4 y también sirve como proteína ligasa E3 para otros sustratos como XPC e histonas (ver la siguiente sección) cerca del sitio dañado. [8] Debido a su ubiquitinación de las proteínas DDB2 y XPC que reconocen el daño del ADN, CUL4A se ha descrito como un regulador negativo de la actividad NER. [9] [10] Además del tipo "global" de NER, el complejo CRL4A también parece desempeñar un papel en la NER "acoplada a la transcripción" junto con la proteína del síndrome de Cockayne A. [11] Los complejos CRL4A parecen activarse por ciertos tipos de daño del ADN (en particular, la irradiación UV) y varios sustratos se ubiquitinan preferentemente después de la inducción del daño del ADN.

Remodelación de la cromatina

El papel de CUL4A en la modificación de la cromatina está relacionado en gran medida con las actividades de reparación del ADN y ocurre después de la inducción del daño del ADN. Tanto CUL4A como su homólogo estrechamente relacionado CUL4B pueden ubiquitinar las histonas H2A, H3 y H4. [12] [13] El homólogo de levadura de CUL4A, Rtt101, ubiquitina la histona H3 y promueve el ensamblaje de nucleosomas y los complejos CRL4A realizan funciones similares en las células humanas. [14] Los complejos CRL4 también afectan los eventos de metilación de histonas y la estructura de la cromatina a través de la regulación de las metiltransferasas de histonas . [15] La monometilasa de histona H4 PR-Set7/SET8 es ubiquitinada en la cromatina por los complejos CRL4(Cdt2) durante la fase S y después del daño del ADN de una manera dependiente de PCNA . [16] [17] [18]

Regulación del ciclo celular y replicación del ADN

Los complejos CRL4A regulan la entrada en la fase de síntesis de ADN, o fase S , del ciclo mitótico regulando los niveles de expresión de proteínas de la proteína del factor de licencia de replicación Cdt1 y el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p21 . En ambos casos, CRL4A utiliza Cdt2 como DCAF para unirse a ambos sustratos de una manera dependiente de PCNA. Durante la progresión del ciclo celular no perturbado, la ubiquitinación y la regulación negativa de estas proteínas por CRL4A Cdt2 ocurre al inicio de la replicación del ADN. El daño al ADN, como la radiación UV, también induce la destrucción mediada por CRL4A Cdt2 de esas proteínas. Ambos sustratos también están regulados por el complejo SCF Skp2 .

La destrucción de p21 mediada por CRL4 alivia la inhibición de ciclina E - Cdk2 y promueve la entrada en la fase S. La pérdida de la expresión de Cdt2 aumenta la expresión de p21 en las células y estabiliza p21 después de la irradiación UV. [19] La eliminación de CUL4A da como resultado una entrada retrasada en la fase S en fibroblastos embrionarios de ratón, que se recupera mediante la eliminación de p21. [10] En las células epiteliales pigmentarias de la retina humana, la pérdida de la expresión de Cdt2 también da como resultado una entrada retrasada en la fase S dependiente de p21 y la reexpresión de p21 en la fase S, lo que da como resultado ciclos de replicación incompleta, acumulación a largo plazo de p21 y, en algunos casos, inducción de apoptosis. [20]

Después de promover la iniciación de la replicación del ADN eucariota en el origen , Cdt1 es inactivado por Geminin y dirigido para la degradación por los complejos SCF Skp2 y CRL4 Cdt2 . La expresión de Cdt1 se estabiliza mediante la inhibición mediada por ARNi de DDB1 o de CUL4A y CUL4B, lo que sugiere una función redundante o superpuesta de las dos proteínas CUL4 para la regulación de Cdt1. [21] [22] Solo la reducción de la expresión de Geminin parece inducir la re-replicación en células que sobreexpresan Cdt1.

Los CRL4 también utilizan Cdt2 y PCNA para degradar la subunidad p12 de la ADN polimerasa δ durante la fase S y después de la irradiación UV. [23]

Hematopoyesis

Los complejos CRL4A parecen inducir la degradación de numerosos miembros de la familia de transcripción HOX , que son reguladores esenciales de la hematopoyesis. [24] El primer miembro de la familia HOX identificado como un objetivo de la degradación mediada por CRL4A es HOXA9 , que es esencial para el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas y ha sido implicado en un subconjunto de leucemias mieloides . [25] [26] El degron HOXA9 se encuentra dentro del homeodominio , que es crucial para la unión del ADN. Los estudios de alineamiento de secuencias mostraron que hay un motivo "LEXE" altamente conservado dentro de la hélice uno del homeodominio. Cuando se mutaron múltiples aminoácidos dentro de este motivo, HOXB4 se volvió resistente a la degradación mediada por CRL4A. [24] El receptor de sustrato, o DCAF, requerido para la degradación de la proteína HOX sigue siendo desconocido.

Espermatogénesis y meiosis

El gen Cul4a es necesario para la espermatogénesis y la meiosis normales en las células germinales masculinas de ratones. [27] [28] Los machos Cul4a −/− producen espermatozoides anormales y son infértiles. Si bien tanto CUL4A como CUL4B se expresan en los gametos masculinos, CUL4A se expresa en gran medida en paquitenos y diplotenos . Es en estas etapas que las células germinales masculinas deficientes en CUL4A exhiben altos niveles de apoptosis , reparación inadecuada del ADN y acumulación del sustrato CRL4 Cdt1 .

Desregulación

Cáncer

La región cromosómica ch13q34 que contiene el gen CUL4A se amplifica en el 3-6% de ciertos carcinomas, incluidos: cánceres de mama, útero, pulmón, estómago y colorrectal. [29] CUL4A también está mutado o amplificado en aproximadamente el 4% de los melanomas (aunque las mutaciones están dispersas y las mutaciones individuales ocurren esporádicamente).

En modelos de ratón, la inactivación de Cul4a resultó en una resistencia pronunciada a la carcinogénesis cutánea inducida por UV. [10] La sobreexpresión de Cul4a inducida por Cre en el tejido pulmonar del ratón promovió la hiperplasia . [30]

Debido a la amplificación observada de CUL4A en varios carcinomas y al hecho de que los complejos CRL4 se dirigen a múltiples genes supresores de tumores y de reparación de ADN , CUL4A puede considerarse un oncogén en ciertos contextos.

Patogénesis viral

Debido a su expresión robusta (particularmente durante la replicación del ADN) y su naturaleza modular, los complejos CRL4A pueden ser cooptados o "secuestrados" para promover la proliferación viral en células de mamíferos.

Algunos paramixovirus evitan la respuesta del interferón en las células al atacar a STAT1 e interrumpir la señalización. El virus de los simios 5 y el virus de la parainfluenza humana tipo II expresan una proteína, denominada "V", que actúa como receptor de sustrato y establece un puente entre la interacción entre las proteínas DDB1 y STAT (la estructura del complejo CRL4A SV5V se muestra en el recuadro), induciendo así la ubiquitinación y degradación de STAT1 [31] [32]

El DCAF1 también se denomina VPRBP debido a su interacción con la proteína Vpr del VIH-1 . Aunque DCAF1/VPRBP parece tener una función crucial en la supresión tumoral, la replicación del ADN y el desarrollo embrionario, el VIH-1 "secuestra" el complejo ubiquitina ligasa para inducir la detención del ciclo celular en la fase G2 . [33] [34] [35] El CRL4A DCAF1-Vpr induce la ubiquitinación de la isoforma nuclear de la uracilo-ADN glicosilasa . [36] [37] El VIH-2 también parece utilizar el CRL4A DCAF1 a través de la destrucción inducida por la proteína Vpx de una trifosfohidrolasa desoxinucleósido inhibidora de lentivirus llamada SAMHD1 . [38] [39]

Tratamiento con talidomida

En 2010, Ito et al. informaron que Cereblon, una proteína DCAF, era un objetivo principal del compuesto teratogénico talidomida. [40] La talidomida y otros derivados como la pomalidomida y la lenalidomida se conocen como fármacos inmunomoduladores (o IMiD) y se han investigado como agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunes y varios tipos de cáncer, en particular los mielomas. Informes recientes muestran que los IMiD se unen a CRL4 CRBN y promueven la degradación de los factores de transcripción IKZF1 e IKZF3, que normalmente no son el objetivo de los complejos CRL4. [41] [42]

Interacciones y sustratos

La CUL4A humana forma interacciones directas con:

Los complejos humanos CUL4A-DDB1-RBX1 promueven la ubiquitinación de:

† La proteína es un sustrato de CRL4A solo cuando está dirigida por proteínas virales
§ La proteína es un sustrato de CRL4A solo cuando está dirigida por IMiD

Notas

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