Origen de la replicación

Secuencia en un genoma

Modelos para la iniciación de la replicación de ADN bacteriano ( A ) y eucariota ( B ). A ) Los cromosomas bacterianos circulares contienen un elemento que actúa en cis , el replicador, que se encuentra en o cerca de los orígenes de replicación. i ) El replicador recluta proteínas iniciadoras de una manera específica de la secuencia de ADN, lo que da como resultado la fusión de la hélice de ADN y la carga de la helicasa replicativa en cada una de las hebras individuales de ADN ( ii ). iii ) Los replisomas ensamblados replican ADN bidireccionalmente para producir dos copias del cromosoma bacteriano. B ) Los cromosomas eucariotas lineales contienen muchos orígenes de replicación. La unión del iniciador ( i ) facilita la carga de la helicasa replicativa ( ii ) en el ADN dúplex para autorizar los orígenes. iii ) Un subconjunto de helicasas cargadas se activa para el ensamblaje del replisoma. La replicación procede bidireccionalmente desde los orígenes y termina cuando las horquillas de replicación de los orígenes activos adyacentes se encuentran ( iv ).

El origen de replicación (también llamado origen de replicación ) es una secuencia particular en un genoma en la que se inicia la replicación. ^[1] La propagación del material genético entre generaciones requiere una duplicación oportuna y precisa del ADN mediante replicación semiconservativa antes de la división celular para garantizar que cada célula hija reciba el complemento completo de cromosomas . ^[2] Esto puede implicar la replicación del ADN en organismos vivos como procariotas y eucariotas, o la del ADN o ARN en virus, como los virus de ARN bicatenario . ^[3] La síntesis de cadenas hijas comienza en sitios discretos, denominados orígenes de replicación, y procede de manera bidireccional hasta que se replica todo el ADN genómico. A pesar de la naturaleza fundamental de estos eventos, los organismos han desarrollado estrategias sorprendentemente divergentes que controlan el inicio de la replicación. ^[2] Aunque la estructura y el reconocimiento de la organización del origen de replicación específico varían de una especie a otra, se comparten algunas características comunes.

Características

Un prerrequisito clave para la replicación del ADN es que debe ocurrir con una fidelidad y eficiencia extremadamente altas exactamente una vez por ciclo celular para evitar la acumulación de alteraciones genéticas con consecuencias potencialmente perjudiciales para la supervivencia celular y la viabilidad del organismo. ^[4] Los eventos de replicación de ADN incompletos, erróneos o inoportunos pueden dar lugar a mutaciones, poliploidía o aneuploidía cromosómica y variaciones en el número de copias de genes, cada una de las cuales a su vez puede conducir a enfermedades, incluido el cáncer. ^{[5] [6]} Para asegurar la duplicación completa y precisa de todo el genoma y el flujo correcto de información genética a las células de la progenie, todos los eventos de replicación de ADN no solo están estrechamente regulados con señales del ciclo celular, sino que también están coordinados con otros eventos celulares como la transcripción y la reparación del ADN . ^{[2] [7] [8] [9]} Además, las secuencias de origen comúnmente tienen un alto contenido de AT en todos los reinos, ya que las repeticiones de adenina y timina son más fáciles de separar porque sus interacciones de apilamiento de bases no son tan fuertes como las de guanina y citosina. ^[10]

La replicación del ADN se divide en diferentes etapas. Durante la iniciación, las maquinarias de replicación, denominadas replisomas , se ensamblan en el ADN de manera bidireccional. Estos loci de ensamblaje constituyen los sitios de inicio de la replicación del ADN o los orígenes de replicación. En la fase de elongación, los replisomas viajan en direcciones opuestas con las horquillas de replicación, desenrollando la hélice de ADN y sintetizando hebras de ADN hijas complementarias utilizando ambas hebras parentales como plantillas. Una vez que se completa la replicación, eventos específicos de terminación conducen al desmontaje de los replisomas. Mientras se duplique todo el genoma antes de la división celular, se podría asumir que la ubicación de los sitios de inicio de la replicación no importa; sin embargo, se ha demostrado que muchos organismos utilizan regiones genómicas preferidas como orígenes. ^{[11] [12]} La necesidad de regular la ubicación del origen probablemente surge de la necesidad de coordinar la replicación del ADN con otros procesos que actúan sobre la plantilla de cromatina compartida para evitar roturas de cadenas de ADN y daños en el ADN. ^{[2] [6] [9] [13] [14] [15] [16] [17]}

Modelo de replicón

Hace más de cinco décadas, Jacob , Brenner y Cuzin propusieron la hipótesis del replicón para explicar la regulación de la síntesis de ADN cromosómico en E. coli . ^[18] El modelo postula que un factor difusible que actúa en trans , un llamado iniciador, interactúa con un elemento de ADN que actúa en cis , el replicador, para promover el inicio de la replicación en un origen cercano. Una vez unidos a los replicadores, los iniciadores (a menudo con la ayuda de proteínas cocargadoras) depositan helicasas replicativas sobre el ADN, que posteriormente impulsan el reclutamiento de componentes adicionales del replisoma y el ensamblaje de toda la maquinaria de replicación. De este modo, el replicador especifica la ubicación de los eventos de iniciación de la replicación, y la región cromosómica que se replica a partir de un único origen o evento de iniciación se define como el replicón. ^[2]

Una característica fundamental de la hipótesis del replicón es que se basa en la regulación positiva para controlar el inicio de la replicación del ADN, lo que puede explicar muchas observaciones experimentales en sistemas bacterianos y fágicos. ^[18] Por ejemplo, explica el fracaso de los ADN extracromosómicos sin orígenes para replicarse cuando se introducen en células huésped. Además, racionaliza las incompatibilidades de plásmidos en E. coli, donde ciertos plásmidos desestabilizan la herencia de los demás debido a la competencia por la misma maquinaria de iniciación molecular. ^[19] Por el contrario, un modelo de regulación negativa (análogo al modelo de replicón-operador para la transcripción) no explica los hallazgos anteriores. ^[18] No obstante, la investigación posterior a la propuesta de Jacob, Brenner y Cuzin del modelo del replicón ha descubierto muchas capas adicionales de control de replicación en bacterias y eucariotas que comprenden elementos reguladores tanto positivos como negativos, destacando tanto la complejidad como la importancia de restringir la replicación del ADN temporal y espacialmente. ^{[2] [20] [21] [22]}

El concepto de replicador como entidad genética ha demostrado ser muy útil en la búsqueda para identificar secuencias de ADN replicador y proteínas iniciadoras en procariotas , y hasta cierto punto también en eucariotas , aunque la organización y complejidad de los replicadores difieren considerablemente entre los dominios de la vida. ^{[23] [24]} Mientras que los genomas bacterianos típicamente contienen un solo replicador que es especificado por elementos de secuencia de ADN de consenso y que controla la replicación de todo el cromosoma, la mayoría de los replicadores eucariotas -con la excepción de la levadura en gemación- no están definidos a nivel de secuencia de ADN; en cambio, parecen estar especificados combinatoriamente por señales estructurales y de cromatina del ADN local. ^{[25] [26] [27] [28] [29] [30] [31 ] [ 32] [33] [34]} Los cromosomas eucariotas también son mucho más grandes que sus contrapartes bacterianas, lo que aumenta la necesidad de iniciar la síntesis de ADN de muchos orígenes simultáneamente para asegurar la replicación oportuna de todo el genoma. Además, se cargan muchas más helicasas replicativas de las que se activan para iniciar la replicación en un ciclo celular determinado. La definición de replicadores basada en el contexto y la selección de orígenes sugiere un modelo de replicón relajado en sistemas eucariotas que permite flexibilidad en el programa de replicación del ADN. ^[23] Aunque los replicadores y los orígenes pueden estar espaciados físicamente en los cromosomas, a menudo se co-localizan o se encuentran muy cerca; por simplicidad, nos referiremos a ambos elementos como "orígenes" a lo largo de esta revisión. En conjunto, el descubrimiento y aislamiento de secuencias de origen en varios organismos representa un hito significativo hacia la comprensión mecanicista de la iniciación de la replicación. Además, estos logros tuvieron profundas implicaciones biotecnológicas para el desarrollo de vectores lanzadera que pueden propagarse en células bacterianas, de levadura y de mamíferos. ^{[2] [35] [36] [37]}

Bacteriano

Organización y reconocimiento del origen en bacterias. A ) Esquema de la arquitectura del origen oriC de E. coli , oriC de Thermotoga maritima y el origen bipartito en Helicobacter pylori . El DUE está flanqueado en un lado por varias cajas DnaA de alta y débil afinidad como se indica para oriC de E. coli . B ) Organización de dominios del iniciador DnaA de E. coli . El círculo magenta indica el sitio de unión del ADN monocatenario. C ) Modelos para el reconocimiento del origen y la fusión por DnaA. En el modelo de dos estados (panel izquierdo), los protómeros de DnaA pasan de un modo de unión de dsADN (mediado por los dominios HTH que reconocen las cajas DnaA) a un modo de unión de ssADN (mediado por los dominios AAA+). En el modelo de bucle invertido, el ADN se dobla bruscamente hacia atrás sobre el filamento de DnaA (facilitado por la proteína reguladora IHF) ^[38] de modo que un único protómero se une tanto a las regiones dúplex como a las de cadena sencilla. En cualquier caso, el filamento de DnaA derrite el dúplex de ADN y estabiliza la burbuja de iniciación antes de cargar la helicasa replicativa (DnaB en E. coli ). HTH: dominio de hélice-giro-hélice, DUE: elemento de desenrollado de ADN, IHF: factor de integración del huésped.

La mayoría de los cromosomas bacterianos son circulares y contienen un único origen de replicación cromosómica ( oriC ). Las regiones oriC bacterianas son sorprendentemente diversas en tamaño (que van desde 250 pb a 2 kpb), secuencia y organización; ^{[39] [40]} no obstante, su capacidad para impulsar el inicio de la replicación generalmente depende de la lectura específica de la secuencia de elementos de consenso del ADN por parte del iniciador bacteriano, una proteína llamada DnaA. ^{[41] [42] [43] [44] Los orígenes en las bacterias son continuos o bipartitos y contienen tres elementos funcionales que controlan la actividad del origen: repeticiones de ADN conservadas que son específicamente reconocidas por DnaA (llamadas DnaA-boxes), un} elemento de desenrollado de ADN rico en AT (DUE) y sitios de unión para proteínas que ayudan a regular el inicio de la replicación. ^{[11] [45] [46]} Las interacciones de DnaA tanto con las regiones de caja DnaA de doble cadena (ds) como con el ADN de cadena sencilla (ss) en el DUE son importantes para la activación del origen y están mediadas por diferentes dominios en la proteína iniciadora: un elemento de unión al ADN Helix-turn-helix (HTH) y una ATPasa asociada con varias actividades celulares ( dominio AAA+ ), respectivamente. ^{[47] [48] [49] [50] [51] [52] [53]} Si bien la secuencia, el número y la disposición de las cajas DnaA asociadas al origen varían en todo el reino bacteriano, su posicionamiento y espaciado específicos en una especie determinada son críticos para la función oriC y para la formación productiva del complejo de iniciación. ^{[2] [39] [40] [54] [55] [56] [57] [58]}

Entre las bacterias, E. coli es un sistema modelo particularmente poderoso para estudiar la organización, el reconocimiento y el mecanismo de activación de los orígenes de replicación. E. coli oriC comprende una región de aproximadamente ~260 pb que contiene cuatro tipos de elementos de unión al iniciador que difieren en sus afinidades por DnaA y sus dependencias del cofactor ATP . Las cajas DnaA R1, R2 y R4 constituyen sitios de alta afinidad que están unidos por el dominio HTH de DnaA independientemente del estado de unión del nucleótido del iniciador. ^{[41] [59] [60] [61] [62] [63]} Por el contrario, los sitios I, τ y C, que están intercalados entre los sitios R, son cajas DnaA de baja afinidad y se asocian preferentemente con DnaA unida a ATP, aunque ADP-DnaA puede sustituir a ATP-DnaA en determinadas condiciones. ^{[64] [65] [66] [57]} La ​​unión de los dominios HTH a los elementos de reconocimiento de DnaA de alta y baja afinidad promueve la oligomerización de orden superior dependiente de ATP de los módulos AAA+ de DnaA en un filamento diestro que envuelve el ADN dúplex alrededor de su superficie exterior, generando así una torsión superhelicoidal que facilita la fusión del DUE rico en AT adyacente. ^{[47] [67] [68] [69]} La separación de las cadenas de ADN se ve facilitada adicionalmente por interacciones directas del dominio ATPasa AAA+ de DnaA con repeticiones de tripletes, los llamados DnaA-trios, en la región DUE proximal. ^[70] El acoplamiento de segmentos de trinucleótidos monocatenarios por el filamento iniciador estira el ADN y estabiliza la burbuja de iniciación al evitar la reasociación. ^[51] El elemento de origen DnaA-trio se conserva en muchas especies bacterianas, lo que indica que es un elemento clave para la función de origen. ^[70] Después de la fusión, la DUE proporciona un sitio de entrada para la helicasa replicativa DnaB de E. coli , que se deposita en cada una de las cadenas individuales de ADN mediante su proteína cargadora DnaC. ^[2]

Aunque las diferentes actividades de unión al ADN de DnaA se han estudiado ampliamente bioquímicamente y se han determinado varias estructuras unidas a apo , ssDNA o dsDNA, ^{[50] [51] [52] [68]} la arquitectura exacta del ensamblaje de iniciación de orden superior DnaA- oriC sigue sin estar clara. Se han propuesto dos modelos para explicar la organización de los elementos de origen esenciales y la fusión de oriC mediada por DnaA . El modelo de dos estados supone un filamento de DnaA continuo que cambia de un modo de unión de dsDNA (el complejo organizador) a un modo de unión de ssDNA en el DUE (el complejo de fusión). ^{[68] [71]} Por el contrario, en el modelo de bucle inverso, el ADN se dobla bruscamente en oriC y se pliega hacia atrás sobre el filamento iniciador de modo que los protómeros de DnaA se acoplan simultáneamente a regiones de ADN de cadena simple y doble. ^[72] Elucidación de cómo exactamente el ADN oriC está organizado por DnaA sigue siendo, por tanto, una tarea importante para futuros estudios. Los conocimientos sobre la arquitectura del complejo de iniciación ayudarán a explicar no solo cómo se funde el ADN de origen, sino también cómo una helicasa replicativa se carga direccionalmente en cada una de las cadenas individuales de ADN expuestas en el DUE desenrollado, y cómo estos eventos son ayudados por las interacciones de la helicasa con el iniciador y las proteínas cargadoras específicas. ^[2]

Arqueal

Organización y reconocimiento de los orígenes en arqueas. A ) El cromosoma circular de Sulfolobus solfataricus contiene tres orígenes diferentes. B ) Disposición de los sitios de unión del iniciador en dos orígenes de S. solfataricus , oriC1 y oriC2. Se muestra la asociación de Orc1-1 con elementos ORB para oriC1. También se indican los elementos de reconocimiento para parálogos Orc1/Cdc6 adicionales, mientras que se han omitido los sitios de unión de WhiP. C ) Arquitectura de dominios de parálogos Orc1/Cdc6 arqueales. La orientación de los elementos ORB en los orígenes conduce a la unión direccional de Orc1 / Cdc6 y la carga de MCM entre ORB opuestos (en B ). (m)ORB – caja de reconocimiento de (mini)origen, DUE – elemento de desenrollado de ADN, WH – dominio de hélice alada.

Los orígenes de replicación de Archaea comparten algunas pero no todas las características organizativas de oriC bacteriano . A diferencia de las bacterias, Archaea a menudo inicia la replicación de múltiples orígenes por cromosoma (se han reportado de uno a cuatro); ^{[73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [40]} sin embargo, los orígenes de Archaea también tienen regiones de secuencia especializadas que controlan la función de origen. ^{[81] [82] [83]} Estos elementos incluyen tanto cajas de reconocimiento de origen específicas de secuencia de ADN (ORB o miniORB) como un DUE rico en AT que está flanqueado por una o varias regiones ORB. ^{[79] [84]} Los elementos ORB muestran un grado considerable de diversidad en términos de su número, disposición y secuencia, tanto entre diferentes especies de Archaea como entre diferentes orígenes en una sola especie. ^{[74] [79] [85]} Un grado adicional de complejidad es introducido por el iniciador, Orc1/Cdc6 en Archaea, que se une a las regiones ORB. Los genomas arqueológicos suelen codificar múltiples parálogos de Orc1/Cdc6 que varían sustancialmente en sus afinidades por distintos elementos ORB y que contribuyen de manera diferencial a las actividades de origen. ^{[79] [86] [87] [88]} En Sulfolobus solfataricus , por ejemplo, se han mapeado tres orígenes cromosómicos (oriC1, oriC2 y oriC3), y los estudios bioquímicos han revelado patrones de unión complejos de iniciadores en estos sitios. ^{[79] [80] [89] [90]} El iniciador cognado para oriC1 es Orc1-1, que se asocia con varios ORB en este origen. ^{[79] [87]} OriC2 y oriC3 están unidos tanto por Orc1-1 como por Orc1-3. ^{[79] [87] [90]} Por el contrario, un tercer parálogo, Orc1-2, tiene huellas en los tres orígenes pero se ha postulado que regula negativamente el inicio de la replicación. ^{[79] [90]} Además, se ha demostrado que la proteína WhiP, un iniciador no relacionado con Orc1/Cdc6, también se une a todos los orígenes y que impulsa la actividad de origen de oriC3 en el Sulfolobus islandicus , estrechamente relacionado . ^{[87] [89]} Debido a que los orígenes arqueológicos a menudo contienen varios elementos ORB adyacentes, múltiples parálogos Orc1/Cdc6 pueden reclutarse simultáneamente a un origen y oligomerizarse en algunos casos; ^{[88] [91]} sin embargo, a diferencia del DnaA bacteriano, la formación de un ensamblaje iniciador de orden superior no parece ser un prerrequisito general para la función de origen en el dominio arqueológico. ^[2]

Los estudios estructurales han proporcionado conocimientos sobre cómo Orc1/Cdc6 arqueológico reconoce elementos ORB y remodela el ADN de origen. ^{[91] [92]} Los parálogos Orc1/Cdc6 son proteínas de dos dominios y están compuestos por un módulo AAA+ ATPasa fusionado a un pliegue de hélice alada C-terminal. ^{[93] [94] [95]} Las estructuras complejadas con ADN de Orc1/Cdc6 revelaron que los ORB están unidos por un monómero Orc1/Cdc6 a pesar de la presencia de secuencias repetidas invertidas dentro de los elementos ORB. ^{[91] [92]} Tanto la ATPasa como las regiones de hélice alada interactúan con el dúplex de ADN pero contactan la secuencia de repetición ORB palindrómica de forma asimétrica, lo que orienta a Orc1/Cdc6 en una dirección específica en la repetición. ^{[91] [92]} Curiosamente, los elementos ORB o miniORB que flanquean el DUE a menudo tienen polaridades opuestas, ^{[74] [79] [88] [96] [97]} lo que predice que los subdominios de tapa AAA+ y los dominios de hélice alada de Orc1/Cdc6 están posicionados a cada lado del DUE de manera que se enfrentan entre sí. ^{[91] [92]} Dado que ambas regiones de Orc1/Cdc6 se asocian con una helicasa replicativa de mantenimiento de minicromosomas (MCM), ^{[98] [99]} esta disposición específica de elementos ORB y Orc1/Cdc6 es probablemente importante para cargar dos complejos MCM simétricamente en el DUE. ^[79] Sorprendentemente, mientras que la secuencia de ADN ORB determina la direccionalidad de la unión de Orc1/Cdc6, el iniciador hace relativamente pocos contactos específicos de secuencia con el ADN. ^{[91] [92]} Sin embargo, Orc1/Cdc6 enrolla y dobla severamente el ADN, lo que sugiere que depende de una mezcla de características estructurales del ADN dependientes del contexto y de la secuencia de ADN para reconocer los orígenes. ^{[91] [92] [100]} En particular, el apareamiento de bases se mantiene en el dúplex de ADN distorsionado tras la unión de Orc1/Cdc6 en las estructuras cristalinas, ^{[91] [92]} mientras que los estudios bioquímicos han producido hallazgos contradictorios en cuanto a si los iniciadores arqueológicos pueden fundir el ADN de manera similar al DnaA bacteriano. ^{[87] [88] [101]} Aunque el parentesco evolutivo de los iniciadores arqueológicos y eucariotas y las helicasas replicativas indica que es probable que el MCM arqueológico esté cargado en el ADN dúplex (ver la siguiente sección), el orden temporal de la fusión del origen y la carga de la helicasa, así como el mecanismo de fusión del ADN de origen, en los sistemas arqueológicos aún queda por establecer claramente. De la misma manera, en estudios futuros es necesario abordar cómo se carga exactamente la helicasa MCM en el ADN. ^[2]

Eucariota

Organización y reconocimiento del origen en eucariotas. Se resumen los elementos específicos del ADN y las características epigenéticas implicadas en el reclutamiento de ORC y la función del origen para los orígenes de S. cerevisiae , S. pombe y metazoos . También se muestra un esquema de la arquitectura de ORC, destacando la disposición de los dominios AAA+ y de hélice alada en un anillo pentamérico que rodea el ADN de origen. Se incluyen los dominios auxiliares de varias subunidades de ORC implicadas en la orientación de ORC a los orígenes. Otras regiones en las subunidades de ORC también pueden estar implicadas en el reclutamiento del iniciador, ya sea asociándose directa o indirectamente con proteínas asociadas. Se enumeran algunos ejemplos. Tenga en cuenta que el dominio BAH en Orc1 de S. cerevisiae se une a los nucleosomas ^[102] pero no reconoce H4K20me2. ^[103] BAH – dominio de homología adyacente al bromo, WH – dominio de hélice alada, TFIIB – dominio similar al factor de transcripción II B en Orc6, G4 – cuádruplex G, OGRE – elemento repetido rico en G de origen.

La organización, especificación y activación de los orígenes en eucariotas son más complejas que en los dominios bacterianos o arqueológicos y se desvían significativamente del paradigma establecido para la iniciación de la replicación procariota. Los grandes tamaños del genoma de las células eucariotas, que varían de 12 Mbp en S. cerevisiae a más de 100 Gbp en algunas plantas, requieren que la replicación del ADN comience en varios cientos (en levaduras en ciernes) a decenas de miles (en humanos) de orígenes para completar la replicación del ADN de todos los cromosomas durante cada ciclo celular. ^{[21] [30]} Con la excepción de S. cerevisiae y especies relacionadas de Saccharomycotina , los orígenes eucariotas no contienen elementos de secuencia de ADN de consenso, pero su ubicación está influenciada por señales contextuales como la topología del ADN local, las características estructurales del ADN y el entorno de la cromatina. ^{[23] [29] [31]}

La función de origen eucariota depende de un complejo de proteína iniciadora conservada para cargar helicasas replicativas en el ADN durante las últimas fases M y G1 del ciclo celular, un paso conocido como licencia de origen . ^[104] A diferencia de sus contrapartes bacterianas, las helicasas replicativas en eucariotas se cargan en el ADN dúplex de origen en una forma inactiva, doble hexamérica y solo un subconjunto de ellas (10-20% en células de mamíferos) se activa durante cualquier fase S dada , eventos que se conocen como activación de origen . ^{[105] [106] [107]}

Por lo tanto, la ubicación de los orígenes eucariotas activos se determina en al menos dos niveles diferentes: la autorización de origen para marcar todos los orígenes potenciales y la activación de origen para seleccionar un subconjunto que permita el ensamblaje de la maquinaria de replicación y el inicio de la síntesis de ADN. Los orígenes autorizados adicionales sirven como respaldo y se activan solo cuando se ralentizan o se detienen las horquillas de replicación cercanas, lo que garantiza que la replicación de ADN pueda completarse cuando las células se enfrentan a un estrés de replicación. ^{[108] [109]} En ausencia de estrés, la activación de orígenes adicionales se suprime mediante un mecanismo de señalización asociado a la replicación. ^{[110] [111]} Juntos, el exceso de orígenes autorizados y el estricto control del ciclo celular de la autorización y activación de origen encarnan dos estrategias importantes para prevenir la sub- y sobre-replicación y mantener la integridad de los genomas eucariotas. ^[2]

Los primeros estudios en S. cerevisiae indicaron que los orígenes de replicación en eucariotas podrían reconocerse de una manera específica de la secuencia de ADN de manera análoga a los de los procariotas. En la levadura en ciernes, la búsqueda de replicadores genéticos condujo a la identificación de secuencias de replicación autónoma (ARS) que respaldan el inicio eficiente de la replicación de ADN del ADN extracromosómico. ^{[112] [113] [114]} Estas regiones ARS tienen aproximadamente 100-200 pb de longitud y exhiben una organización multipartita, que contiene elementos A, B1, B2 y, a veces, B3 que juntos son esenciales para la función de origen. ^{[115] [116]} El elemento A abarca la secuencia de consenso ARS (ACS) conservada de 11 pb, ^{[117] [118]} que, junto con el elemento B1, constituye el sitio de unión primario para el complejo de reconocimiento de origen heterohexamérico (ORC), el iniciador de la replicación eucariota. ^{[119] [120] [121] [122]} Dentro de ORC, cinco subunidades se basan en ATPasa AAA+ conservada y pliegues de hélice alada y se coensamblan en un anillo pentamérico que rodea el ADN. ^{[122] [123] [124]} En ORC de levadura en ciernes, los elementos de unión al ADN en los dominios de ATPasa y de hélice alada, así como las regiones de parche básico adyacentes en algunas de las subunidades de ORC, se ubican en el poro central del anillo de ORC de tal manera que ayudan al reconocimiento específico de la secuencia de ADN del ACS de una manera dependiente de ATP. ^{[122] [125]} Por el contrario, los roles de los elementos B2 y B3 son menos claros. La región B2 es similar al ACS en secuencia y se ha sugerido que funciona como un segundo sitio de unión de ORC bajo ciertas condiciones, o como un sitio de unión para el núcleo de helicasa replicativa. ^{[126] [127] [128] [129] [130]} Por el contrario, el elemento B3 recluta el factor de transcripción Abf1, aunque B3 no se encuentra en todos los orígenes de levadura en ciernes y la unión de Abf1 no parece ser estrictamente esencial para la función del origen. ^{[2] [115] [131] [132]}

El reconocimiento del origen en eucariotas distintos de S. cerevisiae o sus parientes cercanos no se ajusta a la lectura específica de secuencia de elementos de ADN de origen conservados. Los intentos de aislar secuencias replicadoras cromosómicas específicas de manera más general en especies eucariotas, ya sea genéticamente o mediante el mapeo de todo el genoma de los sitios de unión del iniciador o de inicio de la replicación, no han logrado identificar secuencias de consenso claras en los orígenes. ^{[133] [134] [ 135 ] [136] [137] [ 138] [139] [ 140] [141] [142] [143] [144]} Por lo tanto, las interacciones ADN-iniciador específicas de secuencia en la levadura en ciernes significan un modo especializado para el reconocimiento del origen en este sistema en lugar de un modo arquetípico para la especificación del origen en todo el dominio eucariota. Sin embargo, la replicación del ADN se inicia en sitios discretos que no están distribuidos aleatoriamente a través de genomas eucariotas, lo que argumenta que los medios alternativos determinan la ubicación cromosómica de los orígenes en estos sistemas. Estos mecanismos involucran una interacción compleja entre la accesibilidad del ADN, la desviación de la secuencia de nucleótidos (tanto la riqueza de AT como las islas CpG se han vinculado a los orígenes), la ubicación de los nucleosomas , las características epigenéticas , la topología del ADN y ciertas características estructurales del ADN (por ejemplo, motivos G4), así como las proteínas reguladoras y la interferencia transcripcional. ^{[11] [12] [28] [29] [31] [145] [146] [138] [147]} Es importante destacar que las propiedades del origen varían no solo entre diferentes orígenes en un organismo y entre especies, sino que algunas también pueden cambiar durante el desarrollo y la diferenciación celular. El locus del corion en las células foliculares de Drosophila constituye un ejemplo bien establecido de control espacial y del desarrollo de los eventos de iniciación. Esta región sufre una amplificación genética dependiente de la replicación del ADN en una etapa definida durante la ovogénesis y depende de la activación oportuna y específica de los orígenes del corion, que a su vez está regulada por elementos cis específicos del origen y varios factores proteicos, incluido el complejo Myb, E2F1 y E2F2. ^{[148] [149] [150] [151] [152]} Esta especificación combinatoria y regulación multifactorial de los orígenes de los metazoos ha complicado la identificación de características unificadoras que determinan la ubicación de los sitios de inicio de la replicación en los eucariotas en general. ^[2]

Para facilitar la iniciación de la replicación y el reconocimiento del origen, los conjuntos de ORC de varias especies han desarrollado dominios auxiliares especializados que se cree que ayudan a la orientación del iniciador a los orígenes cromosómicos o a los cromosomas en general. Por ejemplo, la subunidad Orc4 en ORC de S. pombe contiene varios ganchos AT que se unen preferentemente al ADN rico en AT, ^[153] mientras que en ORC de metazoos se cree que el dominio similar a TFIIB de Orc6 realiza una función similar. ^[154] Las proteínas Orc1 de metazoos también albergan un dominio de homología bromo-adyacente (BAH) que interactúa con los nucleosomas H4K20me2. ^[103] Particularmente en células de mamíferos, se ha informado que la metilación de H4K20 es necesaria para la iniciación eficiente de la replicación, y el dominio Orc1-BAH facilita la asociación de ORC con cromosomas y la replicación dependiente del origen del virus de Epstein-Barr. ^{[155] [156] [157] [158] [159]} Por lo tanto, es intrigante especular que ambas observaciones están vinculadas mecanísticamente al menos en un subconjunto de metazoos, pero esta posibilidad necesita ser explorada más a fondo en estudios futuros. Además del reconocimiento de ciertas características epigenéticas o de ADN, ORC también se asocia directa o indirectamente con varias proteínas asociadas que podrían ayudar al reclutamiento del iniciador, incluyendo LRWD1, PHIP (o DCAF14), HMGA1a, entre otras. ^{[27] [160] [161] [162] [ 163] [ 164] [165] [166]} Curiosamente, ORC de Drosophila , al igual que su contraparte de levadura en ciernes, dobla el ADN y se ha informado que el superenrollamiento negativo mejora la unión al ADN de este complejo, lo que sugiere que la forma y maleabilidad del ADN podrían influir en la ubicación de los sitios de unión de ORC en los genomas de metazoos. ^{[25] [122] [167] [168] [169]} Para comprender molecularmente cómo las regiones de unión al ADN de ORC podrían ayudar a la lectura de las propiedades estructurales del dúplex de ADN en los metazoos en lugar de secuencias de ADN específicas como en S. cerevisiae, se espera información estructural de alta resolución de los conjuntos iniciadores de metazoos unidos al ADN. Asimismo, no se ha definido bien si los diferentes factores epigenéticos contribuyen al reclutamiento de iniciadores en los sistemas de metazoos y cómo lo hacen, y es una pregunta importante que necesita abordarse con más detalle. ^[2]

Una vez reclutados a los orígenes, ORC y sus cofactores Cdc6 y Cdt1 impulsan la deposición del complejo de mantenimiento del minicromosoma 2-7 (Mcm2-7) sobre el ADN. ^{[104] [170]} Al igual que el núcleo de la helicasa replicativa arqueal, Mcm2-7 se carga como un doble hexámero cabeza a cabeza sobre el ADN para autorizar los orígenes. ^{[105] [106] [107]} En la fase S, la quinasa dependiente de Dbf4 (DDK) y la quinasa dependiente de ciclina (CDK) fosforilan varias subunidades de Mcm2-7 y factores de iniciación adicionales para promover el reclutamiento de los coactivadores de la helicasa Cdc45 y GINS, la fusión del ADN y, en última instancia, el ensamblaje bidireccional del replisoma en un subconjunto de los orígenes autorizados. ^{[22] [171]} Tanto en levaduras como en metazoos, los orígenes están libres o desprovistos de nucleosomas, una propiedad que es crucial para la carga de Mcm2-7, lo que indica que el estado de la cromatina en los orígenes regula no solo el reclutamiento del iniciador sino también la carga de la helicasa. ^{[139] [172] [173] [174] [175 ] [176] Un entorno de cromatina permisivo es además importante para la activación del origen y se ha implicado en la regulación tanto de la eficiencia del origen como del momento de la activación del origen. Los orígenes eucromáticos suelen contener marcas de cromatina activas, se replican temprano y son más eficientes que los orígenes} heterocromáticos de replicación tardía , que, por el contrario, se caracterizan por marcas represivas. ^{[21] [174] [177]} No es sorprendente que se haya descubierto que varios remodeladores de cromatina y enzimas modificadoras de cromatina se asocian con los orígenes y ciertos factores de iniciación, ^{[178] [179]} pero sigue siendo en gran medida desconocido cómo sus actividades afectan a diferentes eventos de iniciación de la replicación. Sorprendentemente, recientemente también se ha identificado que los “elementos de control de replicación temprana” (ECRE) que actúan en cis ayudan a regular el tiempo de replicación e influyen en la arquitectura del genoma 3D en células de mamíferos. ^[180] Comprender los mecanismos moleculares y bioquímicos que orquestan esta compleja interacción entre la organización del genoma 3D, la estructura de la cromatina local y de orden superior y la iniciación de la replicación es un tema apasionante para futuros estudios. ^[2]

¿Por qué los orígenes de replicación de los metazoos se han desviado del paradigma de reconocimiento específico de secuencias de ADN que determina los sitios de inicio de la replicación en procariotas y levaduras en ciernes? Las observaciones de que los orígenes de los metazoos a menudo se co-localizan con regiones promotoras en Drosophila y células de mamíferos y que los conflictos de replicación-transcripción debido a colisiones de las maquinarias moleculares subyacentes pueden conducir a daños en el ADN sugieren que la coordinación adecuada de la transcripción y la replicación es importante para mantener la estabilidad del genoma. ^{[134] [136] [138] [141] [181] [14] [15] [182]} Hallazgos recientes también apuntan a un papel más directo de la transcripción en la influencia de la ubicación de los orígenes, ya sea inhibiendo la carga de Mcm2-7 o reposicionando Mcm2-7 cargado en los cromosomas. ^{[183] ​​[147]} La ​​unión del iniciador independiente de la secuencia (pero no necesariamente aleatoria) al ADN permite además flexibilidad para especificar los sitios de carga de la helicasa y, junto con la interferencia transcripcional y la variabilidad en las eficiencias de activación de los orígenes autorizados, probablemente determina la ubicación del origen y contribuye a la corregulación de la replicación del ADN y los programas transcripcionales durante el desarrollo y las transiciones del destino celular. El modelado computacional de los eventos de iniciación en S. pombe , así como la identificación de orígenes específicos del tipo de célula y regulados por el desarrollo en metazoos, concuerdan con esta noción. ^{[135] [143] [184] [185] [186] [187] [188] [147]} Sin embargo, también existe un gran grado de flexibilidad en la elección del origen entre diferentes células dentro de una sola población, ^{[138] [144 ] [185]} aunque los mecanismos moleculares que conducen a la heterogeneidad en el uso del origen siguen estando mal definidos. El mapeo de los orígenes en células individuales en sistemas metazoarios y la correlación de estos eventos de iniciación con la expresión genética de células individuales y el estado de la cromatina serán importantes para dilucidar si la elección del origen es puramente estocástica o está controlada de una manera definida. ^[2]

Viral

Genoma del virus del herpes humano tipo 6 , miembro de la familia Herpesviridae . El origen de replicación está etiquetado como "OOR".

Los virus a menudo poseen un único origen de replicación.

Se ha descrito que una variedad de proteínas intervienen en la replicación viral. Por ejemplo, los virus de polioma utilizan polimerasas de ADN de la célula huésped , que se adhieren a un origen de replicación viral si el antígeno T está presente.

Variaciones

Aunque la replicación del ADN es esencial para la herencia genética, los orígenes de replicación definidos y específicos del sitio no son técnicamente un requisito para la duplicación del genoma siempre que todos los cromosomas se copien en su totalidad para mantener el número de copias de genes. Ciertos bacteriófagos y virus, por ejemplo, pueden iniciar la replicación del ADN mediante recombinación homóloga independientemente de los orígenes dedicados. ^[189] De la misma manera, la arqueona Haloferax volcanii utiliza la iniciación dependiente de la recombinación para duplicar su genoma cuando se eliminan sus orígenes endógenos. ^[75] Se han informado eventos de iniciación no canónicos similares a través de la replicación inducida por ruptura o iniciada por transcripción en E. coli y S. cerevisiae . ^{[190] [191] [192] [193] [194]} No obstante, a pesar de la capacidad de las células para mantener la viabilidad en estas circunstancias excepcionales, la iniciación dependiente del origen es una estrategia común adoptada universalmente en diferentes dominios de la vida. ^[2]

Además, los estudios detallados de la iniciación de la replicación se han centrado en un número limitado de sistemas modelo. Los hongos y metazoos ampliamente estudiados son miembros del supergrupo opistoconto y ejemplifican solo una pequeña fracción del paisaje evolutivo en el dominio eucariota. ^[195] Comparativamente, pocos esfuerzos se han dirigido a otros sistemas modelo eucariotas, como los cinetoplastidos o los tetrahymena . ^{[196] [197] [198] [199 ] [ 200] [201] [202]} Sorprendentemente, estos estudios han revelado diferencias interesantes tanto en las propiedades de origen como en la composición del iniciador en comparación con la levadura y los metazoos. ^[2]

Véase también

• OriDB, la base de datos del origen de la replicación del ADN
• Origen de la transferencia

Referencias

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Lectura adicional

• Lewin B (2004). Genes VIII . Prentice Hall. ISBN 978-0-13-144945-9.

Enlaces externos

• Ori-Finder, un software en línea para la predicción de oriC bacterianos y arqueológicos
• Replicación+Origen en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.