El benzotricloruro ( BTC ), también conocido como α,α,α-triclorotolueno , fenilcloroformo o (triclorometil)benceno , es un compuesto orgánico con la fórmula C 6 H 5 CCl 3 . El benzotricloruro es un hidrocarburo clorado inestable, incoloro o algo amarillento, viscoso y de olor penetrante. El benzotricloruro se utiliza ampliamente como intermediario químico para productos de diversas clases, es decir, colorantes y agentes antimicrobianos . [1]
El benzotricloruro es un líquido poco soluble en agua, de color claro a amarillento y con un olor penetrante. Se hidroliza rápidamente a ácido benzoico y ácido clorhídrico con una vida media de aproximadamente 2,4 minutos, lo que hace que el compuesto sea inestable en presencia de agua. [2] En otras reacciones químicas, el benzotricloruro reacciona con el carbono α clorado , por ejemplo en reacciones de sustitución. Se utiliza como intermediario en la síntesis de cloruro de benzoílo , benzotrifluoruro y 2,4-dihidroxibenzofenona que a su vez también son intermediarios en otras reacciones: [2]
Estos compuestos se utilizan además para sintetizar productos químicos necesarios en la industria farmacéutica ( peróxido de benzoilo ), la síntesis de pesticidas, tintes y compuestos absorbentes de rayos UV que a menudo se utilizan en pinturas y plásticos para evitar la degradación por la luz solar . [2]
La capacidad de producción de benzotricloruro se estimó en 80.000 toneladas para el año 2000. Se produce mediante la cloración del tolueno por radicales libres, catalizada por iniciadores ligeros o radicales como el peróxido de dibenzoilo . Los intermedios mono y diclorados se observan como cloruro de bencilo y cloruro de benzal : [2]
El benzotricloruro está clasificado como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de los EE. UU. (42 USC 11002) y, por lo tanto, su uso está sujeto a una lista de requisitos de presentación de informes por parte de las empresas. o instituciones que lo sintetizan, almacenan o utilizan en grandes cantidades. En 2018, los estados miembros de la UE aprobaron una propuesta de la Comisión Europea para restringir el uso de sustancias cancerígenas, mutagénicas y tóxicas para la reproducción (CMR) en prendas de vestir, textiles y calzado. En 2015, la Comisión publicó una lista preliminar de 286 CMR que proponía restringir. El benzotricloruro figuraba en este documento como compuesto tóxico y cancerígeno. [7]
Según la clasificación y etiquetado armonizado (CLP00) aprobado por la Unión Europea (UE), esta sustancia es tóxica si se inhala, provoca lesiones oculares graves, puede provocar cáncer, provoca irritación cutánea, es nociva si se ingiere y puede provocar irritación respiratoria. [8]
En un experimento con ratas con benzotricloruro de [14C] radiomarcado , se administró una dosis única de 40 mg/kg de peso corporal. Se determinó que la vida media de absorción de BTC en el tracto gastrointestinal era de 3 horas. La concentración en sangre alcanzó su punto máximo a las 4 h alcanzando 6,5 ppm, esta disminuyó a 2,6 ppm después de 24 h. La vida media de eliminación en sangre fue de 22 h. La eliminación se realizó en un 90% por la orina y un 10% por las heces. Después de 72 horas, todavía estaba presente en el tejido el 1,5% de la dosis. Los niveles de concentración más altos estuvieron presentes en el hígado, los riñones y la grasa. [2]
El BTC se metaboliza rápidamente mediante hidrólisis a ácido benzoico y ácido clorhídrico . Este ácido benzoico se metaboliza primero en benzoil-CoA, que se metaboliza en ácido hipúrico al reemplazar la CoA con glicina . Este ácido hipúrico luego se excreta. [9] El 90% del BTC se recuperó de la orina de rata como ácido hipúrico, mientras que también estaban presentes pequeñas cantidades de ácido benzoico (0,7%) y ácido fenilacético (0,8%). También estaban presentes en la orina cuatro metabolitos no identificados (5,5%). [2]
Varios síntomas están relacionados con la exposición probada al benzotricloruro (BTC) en ratas: irritación de los ojos, la piel y el tracto respiratorio. En condiciones oclusivas, la piel de conejo expuesta a BTC mostró irritación. A continuación, se informó irritación ocular grave en conejos, después de administrar 0,1 ml de BTC. Esta irritación ocular duró hasta 7 días. Finalmente, varios estudios en ratas sobre los efectos tóxicos agudos indican que el sistema respiratorio se irritará después de la inhalación o la ingesta oral de BTC. [2]
Los efectos de la inhalación repetida, estimados mediante experimentos con ratas, incluyen los siguientes. BTC puede provocar bronquitis y bronconeumonía , aumento de peso deprimido y jadeos. Microscópicamente, en ratas puede producirse inflamación y metaplasia escamosa de las células que recubren el epitelio nasal, traqueal, bronquial y bronquiolar. Histopatológicamente, es probable que se produzca una mayor incidencia de células inflamatorias portales que se infiltran en el hígado y también una proliferación de los conductos biliares . [10]
La toxicidad de BTC en mamíferos fue evaluada por Chu I. et al. (1984) siguiendo varias características en ratas durante 28 días después de la ingesta oral de BTC. La tasa de crecimiento y el consumo de alimentos no se vieron afectados por el tratamiento. No se produjeron muertes durante estos ensayos. [11]
La inhalación de 1147 mg/m 3 de benzotricloruro (BTC) durante 3 horas provocó la muerte de 1 de cada 6 ratas macho (después de 3 días). Por otro lado, la inhalación de 995 mg/m 3 de BTC durante 3 horas provocó la muerte de 4 de cada 6 ratas hembra en 13 días. Sin embargo, reducir la duración de la exposición a sólo una hora con una concentración justo por encima de 800 mg/m 3 no provocó la muerte de ratas ni machos ni hembras. Las ratas tratadas tenían membranas mucosas orales y oculares irritadas, mientras que el comportamiento y la respiración se alteraron durante hasta 13 días. [2]
De cada 10 ratas hembra, 1 murió después de haber sido expuesta a 5000 mg/kg de peso corporal de BTC. Esto indica que la dosis letal media , el valor LD 50 , es superior a 5000 mg/kg de peso corporal. Las ratas mostraron sedación desde el día 1 hasta el día 8-10. [2]
Al estudiar 15 ratas macho y 15 hembras por grupo de dosis, después de recibir una dosis oral, se encontró una LD 50 de 2188 mg/kg de peso corporal y una LD 50 de 1590 mg/kg de peso corporal para machos y hembras, respectivamente. Se observaron dificultad para respirar, poliuria , orina sanguínea y actividad reducida, que duraron desde 15 minutos después de la ingestión hasta 7 a 9 días. Las ratas fallecidas tenían tractos intestinales vacíos y estómagos punteados de blanco. [12] [2] Además, la administración del compuesto puro dio como resultado una LD 50 masculina de 1249 mg/kg de peso corporal. Los síntomas en estas ratas macho incluyeron: ojos ensangrentados, ataxia , calambres, diuresis y pérdida de peso. [2] Otro estudio encontró una LD 50 de 770 mg/kg (machos) y 702 mg/kg (hembras) después de administrar a estas ratas cloruro de benzoilo en aceite de maíz. Además de los mismos síntomas descritos anteriormente, en la necropsia se encontró congestión pulmonar, timo con focos rojos y región urogenital teñida de amarillo e intestinos llenos de líquido. [13]
Los efectos tóxicos de la exposición repetida al benzotricloruro se han evaluado mediante inhalación, exposición dérmica e ingestión oral. Después de una exposición repetida a una concentración de 12,8 mg/m 3 dos veces por semana durante 30 minutos, durante 12 meses en ratones, se observaron bronquitis grave y neumonía bronquial. [14] Después de una exposición de 5,1 mg/m 3 durante 6 horas al día, 5 días a la semana durante 4 semanas, no se observaron efectos adversos en ratas. [13] Tenga en cuenta que los tiempos de exposición se asemejan a una semana laboral de 5 días (aunque con solo 30 horas).
Después de la administración dérmica en conejos entre 50 y 200 mg/kg de peso corporal por día (5 días a la semana, 3 semanas), se observó irritación de la piel hasta necrosis , lo que sugiere que es un irritante dérmico. [2]
Después de alimentar a las ratas con 0,048–53 mg/kg de peso corporal durante 28 días, solo se observaron cambios microscópicos leves en la estructura del hígado, los riñones y la tiroides, incluso con la dosis más baja. [11] Los datos presentados en este estudio sugieren que BTC posee un bajo nivel de toxicidad oral en la rata. [11]
Se demostró potencial genotóxico en bacterias y en el sistema celular de los mamíferos, y en las células de la médula ósea se produjo la formación de micronúcleos . También se observó claramente un aumento real en la incidencia de cáncer: el mismo estudio que encontró bronquitis después del uso respiratorio a largo plazo, encontró que el 81% de los ratones tenían adenomas de pulmón (8% en control), 27% adenomas de piel (0% en control), 11% malignos. linfomas (0% en control). [14] Estudios similares también mostraron una carcinogenicidad significativa. [2] Esto muestra que, aunque la inhalación prolongada daña los pulmones, también aumenta el riesgo de cáncer, un riesgo que necesita una regulación más estricta.
Todos los estudios dérmicos y orales mostraron un aumento significativo del cáncer de pulmón, junto con un aumento significativo del cáncer de piel y del cáncer de estómago, respectivamente. [15] La investigación, tras sospechas de carcinogenicidad en fábricas productoras de cloruro de benzoilo, en ratones ICR también mostró una incidencia significativa de tumores: cáncer de piel (68%) y tumores pulmonares (58%) después de aplicar 2,3 microlitros/animal dos veces por semana durante 50 semanas. [dieciséis]
En humanos, sólo unos pocos casos de cáncer de pulmón están relacionados con el cloruro de benzoílo o con el benzotricloruro, aunque el tabaquismo también podría haber influido. [17] Tanto el tesauro del NCI como los informes carcinógenos del NPT clasifican al BTC como “razonablemente previsto que sea un carcinógeno humano”, basándose en evidencia limitada de carcinogenicidad de estudios en humanos y evidencia suficiente de carcinogenicidad de estudios en animales de experimentación. [18] [19]
Se analizaron Daphnia magna (un crustáceo planctónico), se encontró una CE50 de 24 h de 50 mg/L. Los efectos tóxicos se atribuyeron a la formación de HCl , ya que el benzotricloruro se disocia rápidamente en ácido benzoico y HCl , mucho menos tóxicos, al exponerse al agua. La compensación de la disminución del pH en el agua debido al HCl anuló los efectos tóxicos, lo que sugiere que la acidificación del agua es la razón de la baja toxicidad de la vida acuática. [20] El ácido benzoico tiene una CE50 de >100 mg/L para la vida acuática, es fácilmente biodegradable y no se acumula, por lo que no se considera tóxico para la vida acuática.
No se realizaron estudios extensos sobre los efectos en la fertilidad. Como el potencial carcinogénico por sí solo ya justifica amplias restricciones, no se necesitan restricciones adicionales para afectar la fertilidad, aunque las propiedades genotóxicas sugieren que la fertilidad podría verse afectada. [2]
Parte de la toxicidad del benzotricloruro puede explicarse por su hidrólisis a ácido benzoico , cuyo metabolismo posterior puede provocar efectos tóxicos. La formación de benzoil-CoA puede reducir los niveles de acetil-CoA , lo que dificulta los procesos que requieren acetil-CoA, como la gluconeogénesis a través de la piruvato carboxilasa . [21] Los niveles hepáticos de ATP también se reducen entre un 70 y un 80 %, en dosis de 720 a 1440 mg/kg de ácido benzoico mediante inyección intraperitoneal , al reducir la disponibilidad de acetil-CoA para la producción de ATP, lo que puede tener una amplia gama de consecuencias para los afectados. células. [21] La toxicidad del amoníaco puede ser amplificada por el ácido benzoico, ya que inhibe la ureagénesis, reduciendo la desintoxicación del amoníaco. Además, el ácido benzoico puede desplazar la bilirrubina de las albúminas , lo que supone un riesgo de toxicidad por bilirrubina, ya que se difunde en los tejidos. [21]
Se demostró que el ácido benzoico es genotóxico in vitro. [22] Por lo tanto, el ácido benzoico podría tener un papel en la carcinogenicidad del benzotricloruro, pero el benzotricloruro tiene más potencial carcinógeno que el ácido benzoico, lo que sugiere que un intermediario en la hidrólisis es responsable de al menos parte de la carcinogenicidad. [1] La investigación demostró que la mutagenicidad no fue causada por el aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) , pero no aclaró qué metabolito era el principal carcinógeno. [23]