El benzotricloruro ( BTC ), también conocido como α,α,α-triclorotolueno , fenilcloroformo o ( triclorometil )benceno , es un compuesto orgánico con la fórmula C6H5CCl3 . El benzotricloruro es un hidrocarburo clorado inestable, incoloro o algo amarillento, viscoso y con un olor penetrante. El benzotricloruro se utiliza ampliamente como intermediario químico para productos de varias clases, es decir, colorantes y agentes antimicrobianos . [1]
El benzotricloruro es un líquido transparente a amarillento poco soluble en agua y con un olor penetrante. Se hidroliza rápidamente a ácido benzoico y ácido clorhídrico con una vida media de aproximadamente 2,4 minutos, lo que hace que el compuesto sea inestable en presencia de agua. [2] En otras reacciones químicas, el benzotricloruro reacciona en el carbono α clorado , por ejemplo en reacciones de sustitución. Se utiliza como intermediario en la síntesis de cloruro de benzoilo , benzotrifluoruro y 2,4-dihidroxibenzofenona, que a su vez también son intermediarios en otras reacciones: [2]
Estos compuestos se utilizan además para sintetizar productos químicos necesarios en la industria farmacéutica ( peróxido de benzoilo ), la síntesis de pesticidas, colorantes y compuestos que absorben los rayos UV que a menudo se utilizan en pinturas y plásticos para evitar la degradación por la luz solar . [2]
La capacidad de producción de benzotricloruro se estimó en 80.000 toneladas para el año 2000. Se produce mediante la cloración de radicales libres del tolueno , catalizada por iniciadores ligeros o radicales como el peróxido de dibenzoilo . Se observan intermediarios monoclorados y diclorados como el cloruro de bencilo y el cloruro de benzal : [2]
En presencia de ácidos de Lewis , se produce cloración en el anillo, dando lugar a clorotoluenos .
El benzotricloruro está clasificado como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a Saber de la Comunidad de los Estados Unidos (42 USC 11002), y, por lo tanto, su uso está sujeto a una lista de requisitos de notificación por parte de las empresas o instituciones que lo sintetizan, almacenan o utilizan en grandes cantidades. En 2018, los estados miembros de la UE aprobaron una propuesta de la Comisión Europea para restringir el uso de sustancias cancerígenas, mutagénicas y reprotóxicas (CMR) en prendas de vestir, textiles y calzado. En 2015, la Comisión publicó una lista preliminar de 286 CMR que se proponía restringir. El benzotricloruro se incluyó en este documento como un compuesto tóxico y cancerígeno. [7]
Según la clasificación y etiquetado armonizados (CLP00) aprobados por la Unión Europea (UE), esta sustancia es tóxica si se inhala, provoca lesiones oculares graves, puede provocar cáncer, provoca irritación cutánea, es nociva si se ingiere y puede provocar irritación respiratoria. [8]
En un experimento con ratas con [14C]-benzotricloruro radiomarcado , se administró una dosis única de 40 mg/kg de peso corporal. Se determinó que la semivida de absorción del BTC en el tracto gastrointestinal era de 3 horas. La concentración en la sangre alcanzó un máximo a las 4 h, alcanzando 6,5 ppm, que disminuyó a 2,6 ppm después de 24 h. La semivida de eliminación en la sangre fue de 22 h. La eliminación se produjo en un 90% a través de la orina y un 10% a través de las heces. Después de 72 horas, el 1,5% de la dosis todavía estaba presente en el tejido. Los niveles de concentración más altos se presentaron en el hígado, los riñones y la grasa. [2]
El BTC se metaboliza rápidamente por hidrólisis a ácido benzoico y ácido clorhídrico . Este ácido benzoico primero se metaboliza a benzoil-CoA, que se metaboliza a ácido hipúrico al reemplazar CoA con glicina . Este ácido hipúrico luego se excreta. [9] El 90% del BTC se recuperó de la orina de la rata como ácido hipúrico, mientras que también estaban presentes pequeñas cantidades de ácido benzoico (0,7%) y ácido fenil acético (0,8%). También estaban presentes en la orina cuatro metabolitos no identificados (5,5%). [2]
Varios síntomas están relacionados con la exposición al benzotricloruro (BTC) en ratas: irritación de los ojos, la piel y el tracto respiratorio. En condiciones oclusivas, la piel de conejo expuesta al BTC mostró irritación. A continuación, se informó de una irritación ocular grave en conejos, después de la administración de 0,1 ml de BTC. Esta irritación ocular duró hasta 7 días. Finalmente, varios estudios en ratas sobre los efectos tóxicos agudos indican que el sistema respiratorio se irritará después de la inhalación o la ingestión oral de BTC. [2]
Los efectos de la inhalación repetida, estimados con experimentos en ratas, incluyen lo siguiente. El BTC puede provocar bronquitis y bronconeumonía , disminución del aumento de peso y jadeo. Microscópicamente, puede producirse inflamación y metaplasia escamosa de las células que recubren el epitelio nasal, traqueal, bronquial y bronquiolar en ratas. Histopatológicamente, es probable que se produzca una mayor incidencia de células inflamatorias portales que se infiltran en el hígado y también una proliferación del conducto biliar . [10]
Chu I. et al. (1984) evaluaron la toxicidad del BTC en mamíferos mediante el seguimiento de varias características en ratas durante 28 días después de la ingesta oral de BTC. No se encontró que el tratamiento afectara la tasa de crecimiento ni el consumo de alimentos. No se produjo ninguna muerte durante estos ensayos. [11]
La inhalación de 1147 mg/m3 de benzotricloruro (BTC) durante 3 horas provocó la muerte de 1 de 6 ratas macho (después de 3 días). Por otro lado, la inhalación de 995 mg/m3 de BTC durante 3 horas provocó la muerte de 4 de 6 ratas hembra en 13 días. Sin embargo, la reducción de la duración de la exposición a solo una hora con una concentración justo por encima de 800 mg/m3 no provocó la muerte de ninguna rata macho o hembra. Las ratas tratadas presentaron irritación de las mucosas oral y ocular, mientras que el comportamiento y la respiración se vieron alterados durante hasta 13 días. [2]
De 10 ratas hembras, 1 murió después de ser expuesta a 5000 mg/kg de peso corporal de BTC. Esto indica que la dosis letal media , el valor LD50 , es superior a 5000 mg/kg de peso corporal. Las ratas mostraron sedación a partir del día 1 hasta el día 8-10. [2]
Al estudiar 15 ratas macho y 15 hembras por grupo de dosis, después de recibir una dosis oral, se encontró una LD 50 de 2188 mg/kg de peso corporal y una LD 50 de 1590 mg/kg de peso corporal para machos y hembras, respectivamente. Se observó dificultad para respirar, poliuria , orina sanguinolenta y actividad reducida, que duraron desde 15 minutos después de la ingestión hasta 7-9 días. Las ratas muertas tenían tractos intestinales vacíos y estómagos con motas blancas. [12] [2] Además, la administración del compuesto puro resultó en una LD 50 masculina de 1249 mg/kg de peso corporal. Los síntomas en estas ratas macho incluyeron: ojos ensangrentados, ataxia , calambres, diuresis , pérdida de peso. [2] Otro estudio encontró una LD 50 de 770 mg/kg (macho) y 702 mg/kg (hembra) después de administrar a estas ratas cloruro de benzoilo en aceite de maíz. Además de los mismos síntomas descritos anteriormente, en la necropsia se encontró congestión pulmonar, timo con focos rojos y región urogenital teñida de amarillo e intestinos llenos de líquido. [13]
Se han evaluado los efectos tóxicos de la exposición repetida al benzotricloruro por inhalación, exposición dérmica e ingestión oral. Después de la exposición repetida a una concentración de 12,8 mg/m3 dos veces por semana durante 30 minutos, durante 12 meses en ratones, se observó bronquitis grave y neumonía bronquial . [14] Después de la exposición a 5,1 mg/m3 durante 6 horas al día, 5 días a la semana durante 4 semanas, no se observaron efectos adversos en ratas. [13] Obsérvese que los tiempos de exposición se asemejan a una semana laboral de 5 días (aunque con solo 30 horas).
Después de la administración dérmica en conejos de entre 50 y 200 mg/kg de peso corporal por día (5 días a la semana, 3 semanas) se observó irritación de la piel hasta necrosis , lo que sugiere que es un irritante dérmico. [2]
Después de alimentar a ratas con 0,048–53 mg/kg de peso corporal durante 28 días, solo se observó un cambio leve en la estructura microscópica del hígado, los riñones y la tiroides, incluso con la dosis más baja. [11] Los datos presentados en este estudio sugieren que el BTC posee un orden bajo de toxicidad oral en la rata. [11]
Se ha demostrado que el potencial genotóxico está presente en bacterias y en el sistema celular de los mamíferos, y que se han formado micronúcleos en las células de la médula ósea. También se ha observado claramente un aumento de la incidencia de cáncer: el mismo estudio que detectó bronquitis tras el uso prolongado de aparatos respiratorios reveló que el 81% de los ratones presentaba adenomas pulmonares (8% en el grupo de control), el 27% adenomas cutáneos (0% en el grupo de control) y el 11% linfomas malignos (0% en el grupo de control). [14] Estudios similares también han demostrado una carcinogenicidad significativa. [2] Esto demuestra que, aunque la inhalación prolongada daña los pulmones, también aumenta el riesgo de cáncer, un riesgo que necesita una regulación más estricta.
Los estudios dérmicos y orales mostraron un aumento significativo del cáncer de pulmón, junto con un aumento significativo del cáncer de piel y del cáncer de estómago respectivamente. [15] La investigación, tras la sospecha de carcinogenicidad en fábricas productoras de cloruro de benzoilo, en ratones ICR también mostró una incidencia significativa de tumores: cáncer de piel (68%) y tumores pulmonares (58%) después de aplicar 2,3 microlitros/animal dos veces por semana durante 50 semanas. [16]
En los seres humanos, sólo unos pocos casos de cáncer de pulmón están relacionados con el cloruro de benzoilo o el benzotricloruro, aunque el tabaquismo también podría haber desempeñado un papel. [17] Tanto el tesauro del NCI como los informes sobre carcinógenos del NPT clasifican al BTC como “razonablemente anticipado como carcinógeno humano”, basándose en evidencia limitada de carcinogenicidad de estudios en seres humanos y evidencia suficiente de carcinogenicidad de estudios en animales experimentales. [18] [19]
Se analizaron las Daphnia magna (un crustáceo planctónico) y se encontró una CE50 de 24 h de 50 mg/L. Los efectos tóxicos se atribuyeron a la formación de HCl , ya que el benzotricloruro se disocia rápidamente en ácido benzoico y HCl, mucho menos tóxicos,al exponerse al agua. La compensación de la disminución del pH en el agua a partir del HCl anuló los efectos tóxicos, lo que sugiere que la acidificación del agua es la razón de la baja toxicidad para la vida acuática. [20] El ácido benzoico tiene una CE50 de >100 mg/L para la vida acuática, es fácilmente biodegradable y no se acumula, por lo que no se considera tóxico para la vida acuática.
No se han realizado estudios exhaustivos sobre los efectos en la fertilidad. Como el potencial carcinógeno por sí solo ya justifica restricciones amplias, no se necesitan restricciones adicionales para determinar el efecto sobre la fertilidad, aunque las propiedades genotóxicas sugieren que la fertilidad podría verse afectada. [2]
Parte de la toxicidad del benzotricloruro puede explicarse por su hidrólisis al ácido benzoico , cuyo metabolismo posterior puede causar efectos tóxicos. La formación de benzoil-CoA puede agotar los niveles de acetil-CoA , lo que dificulta los procesos que requieren acetil-CoA, como la gluconeogénesis a través de la piruvato carboxilasa . [21] Los niveles de ATP hepático también se reducen en un 70-80%, a dosis de 720-1440 mg/kg de ácido benzoico mediante inyección intraperitoneal , al reducir la disponibilidad de acetil-CoA para la producción de ATP, lo que puede tener una amplia gama de consecuencias para las células afectadas. [21] La toxicidad del amoníaco puede verse amplificada por el ácido benzoico, ya que inhibe la ureagénesis, lo que reduce la desintoxicación del amoníaco. Además, el ácido benzoico puede desplazar la bilirrubina de las albúminas , lo que plantea un riesgo de toxicidad por bilirrubina, ya que se difunde en los tejidos. [21]
Se ha demostrado que el ácido benzoico es genotóxico in vitro . [22] Por lo tanto, el ácido benzoico podría tener un papel en la carcinogenicidad del benzotricloruro, pero el benzotricloruro tiene más potencial carcinogénico que el ácido benzoico, lo que sugiere que un intermediario en la hidrólisis es responsable de al menos parte de la carcinogenicidad. [1] La investigación mostró que la mutagenicidad no fue causada por el aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS), pero no dilucidó qué metabolito era el principal carcinógeno. [23]