La atrofia muscular espinal ( AME ) es un trastorno neuromuscular poco común que provoca la pérdida de neuronas motoras y un desgaste muscular progresivo . [3] [4] [5] Por lo general, se diagnostica en la infancia o la niñez temprana y, si no se trata, es la causa genética más común de muerte infantil. [6] También puede aparecer más tarde en la vida y luego tener un curso más leve de la enfermedad. La característica común es la debilidad progresiva de los músculos voluntarios, y los músculos de los brazos, las piernas y los respiratorios se ven afectados primero. [7] [8] Los problemas asociados pueden incluir un control deficiente de la cabeza, dificultades para tragar, escoliosis y contracturas articulares . [2] [8]
La edad de aparición y la gravedad de los síntomas forman la base de la clasificación tradicional de la atrofia muscular espinal en varios tipos. [4]
La atrofia muscular espinal se debe a una anomalía ( mutación ) en el gen SMN1 [1] [2] que codifica SMN , una proteína necesaria para la supervivencia de las neuronas motoras . [8] La pérdida de estas neuronas en la médula espinal impide la señalización entre el cerebro y los músculos esqueléticos . [8] Otro gen, SMN2 , se considera un gen modificador de la enfermedad, ya que, por lo general, cuanto más copias de SMN2 , más leve es el curso de la enfermedad. El diagnóstico de AME se basa en los síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas . [9] [1]
Por lo general, la mutación en el gen SMN1 se hereda de ambos padres de manera autosómica recesiva , aunque en alrededor del 2% de los casos ocurre durante el desarrollo temprano ( de novo ). [1] [10] La incidencia de la atrofia muscular espinal en todo el mundo varía de aproximadamente 1 en 4.000 nacimientos a alrededor de 1 en 16.000 nacimientos, [11] con 1 en 7.000 y 1 en 10.000 citados comúnmente para Europa y los EE. UU. respectivamente. [2]
La AME 5q es una enfermedad única que se manifiesta con una amplia gama de grados de gravedad y afecta desde bebés hasta adultos. Antes de que se comprendiera su genética, se pensaba que sus distintas manifestaciones eran enfermedades diferentes: la enfermedad de Werdnig-Hoffmann , cuando afectaba a niños pequeños, y la enfermedad de Kugelberg-Welander, en los casos de aparición tardía. [13]
En 1990, se descubrió que estas enfermedades separadas formaban un espectro del mismo trastorno. La atrofia muscular espinal se clasificó en 3 a 5 tipos clínicos según la edad de aparición de los síntomas o según la función motora máxima alcanzada. [10] [13] Actualmente, el consenso es que el fenotipo de la atrofia muscular espinal abarca un continuo de síntomas sin una delimitación clara de subtipos. [10] Sin embargo, la clasificación tradicional, que se describe en la tabla siguiente, todavía se utiliza hoy en día tanto en la investigación clínica como, a veces, de manera controvertida, como criterio de acceso a terapias.
Para mayor comodidad, las publicaciones centradas en el cuidado clasifican a los pacientes en "no sedentarios", "sedentarios" y "caminantes" según su estado funcional real.
El desarrollo motor y la progresión de la enfermedad en personas con AME generalmente se evalúan utilizando escalas funcionales validadas: CHOP-INTEND (The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) o HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination) en bebés; y MFM (Motor Function Measure) o una de varias variantes de HFMS (Hammersmith Functional Motor Scale) [14] [15] [16] [17] en pacientes mayores.
La etiqueta homónima enfermedad de Werdnig-Hoffmann (a veces mal escrita con una sola n ) se refiere a las primeras descripciones clínicas de la AME infantil por Johann Hoffmann y Guido Werdnig . [13] ( La enfermedad de Werdnig-Hoffmann no debe confundirse con el síndrome de Hoffmann , que es un tipo de miopatía hipotiroidea de inicio en la edad adulta ). [18] El término homónimo enfermedad de Kugelberg-Welander lleva el nombre de Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913-1983) y Lisa Welander (1909-2001), quienes documentaron por primera vez la forma de inicio tardío y la distinguieron de la distrofia muscular. [13] La enfermedad de Dubowitz (que no debe confundirse con el síndrome de Dubowitz ) , muy raramente utilizada , lleva el nombre de Victor Dubowitz , un neurólogo inglés que fue autor de varios estudios sobre el fenotipo intermedio de la AME. [ cita requerida ]
Signos y síntomas
Radiografía que muestra un torso en forma de campana debido a la atrofia de los músculos intercostales y al uso de los músculos abdominales para respirar. El torso en forma de campana no es específico de las personas con AME.
Los síntomas varían según el tipo de AME, la etapa de la enfermedad y factores individuales. Los signos y síntomas que se indican a continuación son los más comunes en la AME grave tipo 0/I: [19] [ cita médica necesaria ]
La atrofia muscular espinal tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.
La atrofia muscular espinal es causada por una mutación genética en el gen SMN1 . [20]
El cromosoma humano 5 contiene dos genes casi idénticos en la localización 5q13: una copia telomérica SMN1 y una copia centromérica SMN2 . En individuos sanos, el gen SMN1 codifica la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN) que, como su nombre lo indica, juega un papel crucial en la supervivencia de las neuronas motoras . El gen SMN2 , por otro lado, debido a una variación en un solo nucleótido (840.C→T), sufre un empalme alternativo en la unión del intrón 6 al exón 8, con solo el 10-20% de las transcripciones de SMN2 codificando una proteína de supervivencia de la neurona motora completamente funcional (SMN-fl) y el 80-90% de las transcripciones dando como resultado un compuesto proteico truncado (SMNΔ7) que se degrada rápidamente en la célula. [21]
En las personas afectadas por AME, el gen SMN1 está mutado de tal manera que no puede codificar correctamente la proteína SMN, debido a una deleción [22] que ocurre en el exón 7 [23] o a otras mutaciones puntuales (que con frecuencia resultan en la conversión funcional de la secuencia SMN1 en SMN2 ). Sin embargo, casi todas las personas tienen al menos una copia funcional del gen SMN2 (la mayoría tiene entre 2 y 4 de ellas) que aún codifica entre el 10 y el 20 % del nivel habitual de la proteína SMN, lo que permite que algunas neuronas sobrevivan. Sin embargo, a largo plazo, la disponibilidad reducida de la proteína SMN da como resultado la muerte gradual de las células de las neuronas motoras en el asta anterior de la médula espinal y el cerebro. Los músculos esqueléticos , que dependen todos de estas neuronas motoras para la entrada neuronal, ahora tienen una inervación disminuida (también llamada denervación ) y, por lo tanto, tienen una entrada disminuida del sistema nervioso central (SNC). La disminución de la transmisión de impulsos a través de las neuronas motoras conduce a una disminución de la actividad contráctil del músculo desnervado. En consecuencia, los músculos desnervados sufren una atrofia progresiva (desgaste). [ cita requerida ]
Los músculos de las extremidades inferiores suelen ser los primeros en verse afectados, seguidos de los músculos de las extremidades superiores, la columna vertebral y el cuello y, en casos más graves, los músculos pulmonares y masticatorios. Los músculos proximales suelen verse afectados antes y en mayor grado que los músculos distales . [24]
La gravedad de los síntomas de la AME está relacionada en gran medida con la capacidad de los genes SMN2 restantes para compensar la pérdida de función del gen SMN1 . Esto depende en parte del número de copias del gen SMN2 presentes en el cromosoma. Mientras que los individuos sanos suelen tener dos copias del gen SMN2 , las personas con AME pueden tener entre 1 y 5 (o más) de ellas; cuanto mayor sea el número de copias de SMN2 , más leve será la gravedad de la enfermedad. Por tanto, la mayoría de los bebés con AME de tipo I tienen una o dos copias de SMN2 ; las personas con AME II y III suelen tener al menos tres copias de SMN2 ; y las personas con AME IV normalmente tienen al menos cuatro de ellas. Sin embargo, la correlación entre la gravedad de los síntomas y el número de copias de SMN2 no es absoluta y parece que existen otros factores que afectan al fenotipo de la enfermedad. [25]
La atrofia muscular espinal se hereda con un patrón autosómico recesivo , lo que significa que el gen defectuoso se encuentra en un autosoma . Se requieren dos copias del gen defectuoso (una de cada progenitor) para heredar el trastorno: los progenitores pueden ser portadores y no estar afectados personalmente. La AME parece aparecer de novo (es decir, sin ninguna causa hereditaria) en alrededor del 2-4% de los casos. [ cita requerida ]
La atrofia muscular espinal afecta a personas de todos los grupos étnicos, a diferencia de otros trastornos autosómicos recesivos bien conocidos, como la enfermedad de células falciformes y la fibrosis quística , que tienen diferencias significativas en la tasa de aparición entre los grupos étnicos. La prevalencia general de la AME, de todos los tipos y en todos los grupos étnicos, está en el rango de 1 por cada 10.000 individuos; la frecuencia genética es de alrededor de 1:100, por lo tanto, aproximadamente una de cada 50 personas es portadora. [26] [27] No se conocen consecuencias para la salud por ser portador. Una persona puede conocer su estado de portador solo si su hijo está afectado por AME o si se realiza la secuenciación del gen SMN1 . [ cita requerida ]
Los hermanos afectados suelen tener una forma muy similar de AME. Sin embargo, existen casos de diferentes tipos de AME entre hermanos; si bien son poco frecuentes, estos casos pueden deberse a deleciones de novo adicionales del gen SMN , que no involucran al gen NAIP , o a diferencias en el número de copias de SMN2 . [ cita requerida ]
Diagnóstico
La AME se diagnostica mediante pruebas genéticas que detectan la deleción homocigótica del gen SMN1 en más del 95% de los casos [19] y una mutación compuesta de SMN1 en el resto de los pacientes. Las pruebas genéticas se realizan habitualmente mediante una muestra de sangre, y la MLPA es una de las técnicas de pruebas genéticas más utilizadas, ya que también permite establecer el número de copias del gen SMN2 , lo que tiene importancia clínica [19] .
Desde el punto de vista sintomático, la AME se puede diagnosticar con cierto grado de certeza sólo en niños con la forma aguda que manifiestan una enfermedad progresiva con respiración paradójica , tono muscular bajo bilateral y ausencia de reflejos tendinosos. [ cita requerida ]
Diagnóstico precoz
El diagnóstico precoz de la AME, en la fase asintomática de la enfermedad, permite introducir terapias causales lo suficientemente temprano para prevenir la manifestación de los síntomas. [ cita requerida ]
La detección sistemática de la AME en recién nacidos se está volviendo cada vez más común en los países desarrollados, dada la disponibilidad de tratamientos causales que son más efectivos en la etapa asintomática de la enfermedad. [28] [29] [30] En 2018, la detección de la AME en recién nacidos se agregó a la lista de pruebas de detección de recién nacidos recomendadas en los EE. UU. [31] [32] [33] y, a partir de abril de 2020, se ha adoptado en 39 estados de los EE. UU. [34] [35] A partir de febrero de 2023, la detección de la AME se ha incorporado a los programas nacionales de detección de recién nacidos en alrededor de 15 países y se están llevando a cabo proyectos piloto en otros países. [36]
Prueba de portadora
Las personas que corren el riesgo de ser portadoras de la deleción de SMN1 y, por lo tanto, de tener descendencia afectada por AME, pueden someterse a un análisis de portadores utilizando una muestra de sangre o saliva. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomienda que todas las personas que estén pensando en quedarse embarazadas se sometan a una prueba para ver si son portadoras. [37] La frecuencia de portadores de AME es comparable a otros trastornos como la talasemia y en una cohorte del norte de la India se ha descubierto que es de 1 en 38. [38] Sin embargo, las pruebas genéticas no podrán identificar a todas las personas en riesgo, ya que aproximadamente el 2% de los casos son causados por mutaciones de novo y el 5% de la población normal tiene dos copias de SMN1 en el mismo cromosoma, lo que hace posible ser portador al tener un cromosoma con dos copias y un segundo cromosoma con cero copias. Esta situación conducirá a un resultado falso negativo , ya que el estado de portador no se detectará correctamente mediante una prueba genética tradicional. [39] [40]
Gestión
El tratamiento de la AME varía según la gravedad y el tipo. En las formas más graves (tipos 0/1), las personas tienen una mayor debilidad muscular que requiere una intervención inmediata. Mientras que en la forma menos grave (tipo 4/inicio en la edad adulta), las personas pueden no buscar determinados aspectos de la atención hasta más adelante (décadas) en la vida. Si bien los tipos de AME y las personas de cada tipo pueden diferir, los aspectos específicos de la atención de una persona pueden diferir. [ cita médica necesaria ]
Medicamento
Nusinersen (comercializado como Spinraza) se utiliza para tratar la atrofia muscular espinal. [41] Es un nucleótido antisentido que modifica el empalme alternativo del gen SMN2 . [41] Se administra directamente al sistema nervioso central mediante una inyección intratecal . [41] [42] Nusinersen prolonga la supervivencia y mejora la función motora en bebés con AME. [43] [44] Fue aprobado para su uso en los EE. UU. en 2016 y para su uso en la UE en 2017. [45] [46] [47]
Onasemnogene abeparvovec (comercializado como Zolgensma) es un tratamiento de terapia génica que utiliza el virus adenoasociado autocomplementario tipo 9 (scAAV-9) como vector para administrar el transgén SMN1 . [48] [49] La terapia fue aprobada por primera vez en los EE. UU. en mayo de 2019 como una formulación intravenosa para niños menores de 24 meses de edad. [50] [51] Luego le siguió la aprobación en la Unión Europea, Japón y otros países, aunque a menudo con diferentes alcances de aprobación. [52] [53]
El risdiplam (comercializado como Evrysdi) es un medicamento que se toma por vía oral en forma líquida. [54] [55] Es un derivado de la piridazina que actúa aumentando la cantidad de proteína de neurona motora superviviente funcional producida por el gen SMN2 mediante la modificación de su patrón de empalme . [56] [57] El risdiplam tiene como objetivo aumentar la cantidad de proteína SMN para que haya suficiente proteína para sustentar los tejidos del sistema nervioso periférico que suelen ser los más dañados por la AME. [58] El risdiplam fue aprobado por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2020 [54] y desde entonces ha sido aprobado en más de 30 países. [ cita requerida ]
Respiración
El sistema respiratorio es el sistema más común que se ve afectado y las complicaciones son la principal causa de muerte en los tipos 0/1 y 2 de AME. La AME tipo 3 puede tener problemas respiratorios similares, pero es más rara. [24] Las complicaciones surgen debido al debilitamiento de los músculos intercostales debido a la falta de estimulación del nervio. El diafragma se ve menos afectado que los músculos intercostales. [24] Una vez debilitados, los músculos nunca recuperan completamente la misma capacidad funcional para ayudar en la respiración y la tos, así como otras funciones. Por lo tanto, la respiración es más difícil y plantea un riesgo de no obtener suficiente oxígeno/respiración superficial y una eliminación insuficiente de las secreciones de las vías respiratorias. Estos problemas ocurren más comúnmente durante el sueño, cuando los músculos están más relajados. Los músculos de la deglución en la faringe pueden verse afectados, lo que lleva a la aspiración junto con un mecanismo de tos deficiente que aumenta la probabilidad de infección/ neumonía . [59] La movilización y eliminación de secreciones implica fisioterapia torácica manual o mecánica con drenaje postural y dispositivo de asistencia para la tos manual o mecánico. Para ayudar a respirar, se utiliza con frecuencia la ventilación no invasiva ( BiPAP ) y, en ocasiones, se puede realizar una traqueotomía en casos más graves; [60] ambos métodos de ventilación prolongan la supervivencia en un grado comparable, aunque la traqueotomía impide el desarrollo del habla. [61]
Nutrición
Cuanto más grave sea el tipo de AME, más probabilidades hay de tener problemas de salud relacionados con la nutrición. Los problemas de salud pueden incluir dificultad para alimentarse, abrir la mandíbula, masticar y tragar. Las personas con tales dificultades pueden tener un mayor riesgo de sobrenutrición o desnutrición, retraso en el crecimiento y aspiración. Otros problemas nutricionales, especialmente en personas que no pueden caminar (tipos más graves de AME), incluyen que los alimentos no pasen por el estómago lo suficientemente rápido, reflujo gástrico, estreñimiento, vómitos y distensión abdominal. [62] [ cita médica necesaria ] En este sentido, podría ser necesario en la AME tipo I y en las personas con tipo II más grave tener una sonda de alimentación o gastrostomía . [62] [63] [64] Además, las anomalías metabólicas resultantes de la AME perjudican la β-oxidación de los ácidos grasos en los músculos y pueden provocar acidemia orgánica y daño muscular consecuente, especialmente en ayunas. [65] [66] Se sugiere que las personas con AME, especialmente aquellas con formas más graves de la enfermedad, reduzcan la ingesta de grasas y eviten el ayuno prolongado (es decir, coman con más frecuencia que las personas sanas) [67] así como también elijan alimentos más blandos para evitar la aspiración. [59] Durante una enfermedad aguda, especialmente en niños, los problemas nutricionales pueden presentarse por primera vez o pueden exacerbar un problema existente (ejemplo: aspiración) así como causar otros problemas de salud como alteraciones de electrolitos y azúcar en sangre. [68] [ cita médica necesaria ]
Ortopedía
Los problemas esqueléticos asociados con músculos débiles en la AME incluyen articulaciones tensas con rango limitado de movimiento, dislocaciones de cadera, deformidad espinal, osteopenia, un mayor riesgo de fracturas y dolor. [24] Los músculos débiles que normalmente estabilizan las articulaciones como la columna vertebral conducen al desarrollo de cifosis y/o escoliosis y contractura articular. [24] La fusión espinal a veces se realiza en personas con AME I/II una vez que alcanzan la edad de 8 a 10 años para aliviar la presión de una columna deformada en los pulmones. Además, las personas inmóviles, la postura y la posición en dispositivos de movilidad, así como los ejercicios de rango de movimiento y el fortalecimiento óseo pueden ser importantes para prevenir complicaciones. [68] Las personas con AME también podrían beneficiarse enormemente de varias formas de fisioterapia y terapia ocupacional . [ cita requerida ]
Los dispositivos ortopédicos se pueden utilizar para dar soporte al cuerpo y ayudar a caminar. Por ejemplo, las ortesis como las AFO (ortesis de tobillo y pie) se utilizan para estabilizar el pie y ayudar a la marcha, y las TLSO (ortesis torácico-lumbar-sacro) se utilizan para estabilizar el torso. Las tecnologías de asistencia pueden ayudar a controlar el movimiento y la actividad diaria y aumentar en gran medida la calidad de vida. [ cita requerida ]
Otro
Aunque el corazón no es un tema de preocupación rutinaria, se ha sugerido un vínculo entre la AME y ciertas afecciones cardíacas. [69] [70] [71] [72]
Los niños con AME no difieren de la población general en su comportamiento; su desarrollo cognitivo puede ser ligeramente más rápido y ciertos aspectos de su inteligencia están por encima del promedio. [73] [74] [75] A pesar de su discapacidad, las personas afectadas por AME informan un alto grado de satisfacción con la vida. [76]
Los cuidados paliativos en la AME se han estandarizado en la Declaración de consenso sobre el estándar de atención en la atrofia muscular espinal [24], cuya adopción estándar se ha recomendado en todo el mundo. [ cita requerida ]
Pronóstico
En ausencia de tratamiento farmacológico, las personas con AME tienden a deteriorarse con el tiempo. Recientemente, la supervivencia ha aumentado en pacientes con AME grave con apoyo respiratorio y nutricional agresivo y proactivo. [77]
Si no se trata, la mayoría de los niños diagnosticados con AME tipo 0 y 1 no llegan a los 4 años de edad, siendo los problemas respiratorios recurrentes la principal causa de muerte. [78] Con el cuidado adecuado, los casos más leves de AME tipo I (que representan aproximadamente el 10% de todos los casos de AME1) viven hasta la edad adulta. [79] La supervivencia a largo plazo en la AME tipo I no está suficientemente evidenciada; sin embargo, a partir de 2007 los avances en el soporte respiratorio parecen haber reducido la mortalidad. [80]
En la AME tipo II no tratada, la evolución de la enfermedad es más lenta y la expectativa de vida es menor que en la población sana. La muerte antes de los 20 años es frecuente, aunque muchas personas con AME llegan a ser padres y abuelos. La AME tipo III tiene una expectativa de vida normal o casi normal si se siguen los estándares de atención. La AME tipo IV, que aparece en la edad adulta, generalmente solo implica un deterioro de la movilidad y no afecta la expectativa de vida. [ cita requerida ]
Direcciones de investigación
Desde que se identificó la causa genética subyacente de la AME en 1995, [22] se han propuesto e investigado varios enfoques terapéuticos que se centran principalmente en aumentar la disponibilidad de la proteína SMN en las neuronas motoras. [81] Las principales direcciones de investigación han sido las siguientes:
Este enfoque tiene como objetivo modificar el splicing alternativo del gen SMN2 para obligarlo a codificar un mayor porcentaje de proteína SMN de longitud completa. A veces también se lo denomina conversión génica, porque intenta convertir funcionalmente el gen SMN2 en el gen SMN1 . Es el mecanismo terapéutico de los medicamentos aprobados nusinersen y risdiplam . [ cita requerida ]
Branaplam es otro modulador de empalme de SMN2 que ha alcanzado la etapa clínica de desarrollo. [83]
Históricamente, esta línea de investigación también investigó otras moléculas. RG3039, también conocida como Quinazoline495, fue un derivado patentado de quinazolina desarrollado por Repligen y licenciado a Pfizer en marzo de 2014, que se suspendió poco después, habiendo completado solo los ensayos de fase I. PTK-SMA1 fue un modulador de empalme de moléculas pequeñas patentado del grupo de las tetraciclinas desarrollado por Paratek Pharmaceuticals y a punto de entrar en desarrollo clínico en 2013, lo que sin embargo nunca sucedió debido a la reducción de personal de Paratek en ese momento. RG7800, desarrollado por Hoffmann-La Roche, fue una molécula similar al risdiplam que se ha sometido a pruebas de fase I, pero se suspendió debido a la toxicidad animal. [84] Los primeros líderes también incluyeron ortovanadato de sodio [85] y aclarubicina . [86]
Este enfoque tiene como objetivo aumentar la expresión (actividad) del gen SMN2 , aumentando así la cantidad de proteína SMN de longitud completa disponible.
El salbutamol oral (albuterol), un medicamento popular para el asma , mostró potencial terapéutico en la AME tanto in vitro [89] como en tres ensayos clínicos a pequeña escala que involucraron a pacientes con AME tipos 2 y 3, [90] [91] [92] además de ofrecer beneficios respiratorios.
Algunos compuestos inicialmente mostraron resultados prometedores, pero no lograron demostrar eficacia en ensayos clínicos. Los butiratos ( butirato de sodio y fenilbutirato de sodio ) resultaron prometedores en estudios in vitro [93] [94] [95], pero un ensayo clínico en personas sintomáticas no confirmó su eficacia. [96] En 2015 se completó otro ensayo clínico en bebés presintomáticos de los tipos 1 y 2, pero no se han publicado los resultados. [97]
El ácido valproico (VPA) se utilizó en la AME de forma experimental en los años 1990 y 2000 porque la investigación in vitro sugería su eficacia moderada. [98] [99] Sin embargo, no demostró eficacia en concentraciones alcanzables cuando se sometió a un ensayo clínico a gran escala. [100] [101] [102] También se ha propuesto que puede ser eficaz en un subconjunto de personas con AME, pero su acción puede ser suprimida por la translocasa de ácidos grasos en otras. [103] Otros argumentan que en realidad puede agravar los síntomas de la AME. [104] Actualmente no se utiliza debido al riesgo de efectos secundarios graves relacionados con el uso a largo plazo. Un metaanálisis de 2019 sugirió que el VPA puede ofrecer beneficios, incluso sin mejorar la puntuación funcional. [105]
La estabilización de SMN tiene como objetivo estabilizar la proteína SMNΔ7, la proteína defectuosa de vida corta codificada por el gen SMN2 , para que pueda sustentar las células neuronales. [118]
No se han llevado compuestos a la etapa clínica. Los aminoglucósidos demostraron capacidad para aumentar la disponibilidad de la proteína SMN en dos estudios. [119] [120] El indoprofeno ofreció algunas promesas in vitro . [121]
Neuroprotección
Los fármacos neuroprotectores tienen como objetivo permitir la supervivencia de las neuronas motoras incluso con niveles bajos de proteína SMN.
La olesoxima fue un compuesto neuroprotector patentado desarrollado por la empresa francesa Trophos , posteriormente adquirida por Hoffmann-La Roche , que mostró un efecto estabilizador en un ensayo clínico de fase II en el que participaron personas con AME tipos 2 y 3. Su desarrollo se interrumpió en 2018 en vista de la competencia de nusinersen y los datos decepcionantes de un ensayo de extensión de etiqueta abierta. [122]
De los compuestos clínicamente estudiados que no mostraron eficacia, la hormona liberadora de tirotropina (TRH) mostró cierta promesa en un ensayo clínico abierto no controlado [123] [124] [125] pero no demostró ser efectiva en un ensayo posterior doble ciego controlado con placebo . [126] Se propuso probar de manera similar el riluzol , un fármaco que ofrece un beneficio clínico limitado en la esclerosis lateral amiotrófica , en la AME; [127] [128] sin embargo, un ensayo de 2008-2010 en los tipos 2 y 3 de AME [129] se detuvo temprano debido a la falta de resultados satisfactorios. [130] Otros compuestos que mostraron algún efecto neuroprotector en la investigación in vitro pero nunca pasaron a los estudios in vivo incluyen los antibióticos β-lactámicos (p. ej., ceftriaxona ) [131] [132] y la folistatina . [133]
Recuperación muscular
Este enfoque pretende contrarrestar el efecto de la SMA apuntando al tejido muscular en lugar de a las neuronas.
Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107) es un activador de la troponina esquelética desarrollado por Cytokinetics en colaboración con Astellas . El fármaco tiene como objetivo aumentar la reactividad muscular a pesar de la disminución de la señalización neuronal. La molécula mostró cierto éxito en un ensayo clínico de fase II en adolescentes y adultos con AME de tipo 2, 3 y 4. [134]
Apitegromab (SRK-015) es un anticuerpo monoclonal que bloquea la activación de la proteína del músculo esquelético miostatina , promoviendo así el crecimiento del tejido muscular. En 2021, la molécula demostró tener éxito como tratamiento complementario experimental en pacientes pediátricos y adultos tratados con nusinersén. [135]
El GYM329 (RO7204239), desarrollado por Hoffman-La Roche, funciona de manera similar al apitegromab al bloquear la activación de la miostatina. En 2022, se encuentra en desarrollo clínico en niños no ambulatorios con AME de entre 2 y 10 años, combinado con risdiplam. [136]
Células madre
Aunque las células madre nunca forman parte de ninguna terapia reconocida para la AME, varias empresas privadas, generalmente ubicadas en países con una supervisión regulatoria laxa, aprovechan la publicidad mediática y comercializan las inyecciones de células madre como una "cura" para una amplia gama de trastornos, incluida la AME. El consenso médico es que estos procedimientos no ofrecen ningún beneficio clínico y conllevan un riesgo significativo, por lo que se desaconseja su uso a las personas con AME. [137] [138] En 2013-2014, un pequeño número de niños con AME1 en Italia recibieron inyecciones de células madre ordenadas por la corte después de la estafa de Stamina , pero se informó que el tratamiento no tuvo ningún efecto [139] [140]
Registros
Las personas con AME en la Unión Europea pueden participar en investigaciones clínicas ingresando sus datos en registros administrados por TREAT-NMD . [141]
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