La angelicina es el compuesto original de una familia de compuestos orgánicos naturales conocidos como furanocumarinas angulares . Estructuralmente, puede considerarse como benzapira-2-ona fusionada con un resto furano en la posición 7,8. La angelicina se encuentra comúnmente en ciertas especies de plantas Apiaceae y Fabaceae como Bituminaria bituminosa . Tiene un coeficiente de permeabilidad cutánea (Log K p ) de -2,46. [2] La absorción máxima se observa a 300 nm. [3] El espectro 1 HNMR está disponible; [1] Los espectros infrarrojo y de masas de la angelicina se pueden encontrar en esta base de datos. La sublimación de la angelicina se produce a 120 °C y una presión de 0,13 Pa. [4] La angelicina es una cumarina .
El ser humano ha utilizado plantas ricas en angelicina durante siglos. El registro más antiguo conocido se remonta al año 3000 a. C., cuando los antiguos egipcios aplicaban el aceite y la savia de especies locales de Apiaceae exponiendo su piel a la luz solar para curar el vitíligo . Mientras tanto, las tribus de la India utilizaban Psoralea corylifolia , que contenía psoraleno , el isómero de la angelicina. Los humanos también intentaron cosechar las plantas como fuente alternativa de alimento. Sin embargo, la mayoría de ellos resultaron desagradables y tóxicos, como Angelica archangelica, debido a su capacidad de irritar la piel y dañar los órganos internos. [5]
El nombre "angelicina" proviene de la planta antes mencionada, Angélica . Este nombre latino se originó en la Europa medieval, donde esta planta también se usaba como tratamiento universal para muchos tipos de enfermedades sin mencionar la peste bubónica . En esa época, la gente creía que la planta podía evitar que la hechicería, la maldición y los espíritus malignos se apoderaran del alma (agregar referencia). Angélica se habría aparecido en sueños con un ángel explicando sus aplicaciones, de ahí el nombre. Irónicamente, más tarde se descubrió que el aceite de la planta es tóxico cuando se utiliza en grandes cantidades, especialmente cuando la planta estaba fresca. [6]
La especie de planta donde se encuentra la angelicina fue introducida en Gran Bretaña en el siglo XIX. Actualmente, se puede encontrar en Canadá y algunas partes de Estados Unidos y Europa . Debido a la toxicidad de ciertas partes de la planta y la capacidad de la planta para proliferar, se incluye en la lista de especies invasoras . [7]
Las hojas de Angelica archangelica, ricas en angelicina, se utilizan para extraer el compuesto. [8] Hubo múltiples estudios sobre la toxicidad de la angelicina, uno de los cuales demostró que el compuesto provoca daño cromosómico en células de hámster expuestas a luz ultravioleta de 320-380 nm. [9] Se demostró que las aberraciones cromosómicas también se inducen en humanos.
Hoy en día se debate si Angélica debe considerarse tóxica. Sin embargo, lo cierto es que la toxicidad depende de la dosis de angelicina administrada y es asunto exclusivo de los expertos en lo que respecta a su aplicación.
La biosíntesis de angelicina puede describirse como una variación en la síntesis biológica de furanocumarinas. Comienza a partir de la captura de carbono orgánico mediante la fotosíntesis y la formación de carbohidratos. Posteriormente, los carbohidratos se convierten en sustratos de la vía del ácido shikímico , donde se convierten en fenilalanina y tirosina. Enzimas como amonialiasas, metilasas e hidroxilasas transforman estos aminoácidos en derivados del ácido cinámico que sufren o -hidroxilación produciendo cumarinas. Las cumarinas pueden sufrir reacciones adicionales, como prenilación y oxidación, para dar múltiples furanocumarinas, una de las cuales es la angelicina. [10]
Aquí se describe con más detalle la biosíntesis de angelicina partiendo de la L-fenilalanina como precursor. La fenilalanina sufre una desaminación no oxidativa por la fenilalanina amoniaco-liasa (PAL) a ácido transcinámico . Posteriormente, el ácido transcinámico es hidroxilado en la posición para por la transcinamato 4-monooxigenasa (C4H) que utiliza NADPH, H + y O 2 . El producto, ácido p -cumárico , se convierte luego en umbeliferona , el importante intermediario de la vía de biosíntesis. [11]
La 2-hidroxilasa del ácido 4-cumárico (C2'H) hidroxila el ácido p -cumárico en la posición orto . En particular, esta reacción utiliza alfa-cetoglutarato, que se reduce a succinato, los cuales están involucrados en el ciclo de Krebs . El ácido transdihidrocinámico recién formado sufre una isomerización fotoquímica a un isómero cis que se lactoniza espontáneamente para producir umbeliferona. [12]
Posteriormente, la umbeliferona 6- preniltransferasa (PT) acopla la umbeliferona con prenil difosfato para dar ostenol y pirofosfato. El ostenol se oxida a (+)-columbianetina por la (+)-columbianetina sintasa (CS), un supuesto citocromo P450 vegetal , aunque los detalles de esta reacción no están claros. La biosíntesis finaliza con la oxidación de (+) - columbianetina produciendo angelicina por la angelicina sintasa (AS), que también se considera la enzima de la familia del citocromo P450. [13]
Es de destacar que la biosíntesis de angelicina diverge en la umbeliferona ya que también se convierte en psoraleno, el isómero de angelicina. De hecho, el psoraleno, del que desciende la familia de las furanocumarinas lineales, es mucho más abundante en las plantas que la angelicina. Como resultado, la mayoría de los insectos herbívoros son resistentes al psoraleno. Ahora se reconoce cada vez más que las plantas idearon el camino que conduce a la angelicina como mecanismo de defensa alternativo. Por ejemplo, la angelicina aumenta la toxicidad del psoraleno al actuar como inhibidor del citocromo P450 desintoxicante en los insectos. [14] Además, la comparación de las secuencias de proteínas de la psoraleno sintasa y la angelicina sintasa muestra una identidad general del 70% y una identidad del 40% en los sitios de reconocimiento del sustrato. [13] Esto implica que la biosíntesis de angelicina es un rasgo evolucionado relativamente recientemente.
La yodación de umbeliferona (7-hidroxicumarina) disponible comercialmente produce 7-hidroxi-8-yodocumarina. El grupo acetoxi se puede introducir en el hidroxilo de la 7-hidroxi-8-yodocumarina, que se utiliza para crear vaginol o vaginidiol con un reactivo isopropílico de Grignard y aldehídos epoxi disponibles comercialmente. La fragmentación posterior del vaginol catalizada por ácido con diclorometano en ácido trifluoroacético produce angelicina. [15]
El compuesto se puede aislar de fuentes naturales, aunque esto produce un bajo rendimiento debido a la prevalencia de otras furanocumarinas. La técnica popular es secar al aire las partes aéreas y las raíces molidas de la planta, seguido de extracción con n -hexano y cromatografía en columna sobre gel de sílice. [1] [16]
Los derivados de la angelicina se utilizan para tratar la psoriasis y el cáncer . Una forma de tratar estas enfermedades es mediante fotoquimioterapia ( PUVA ), que combina la irradiación ultravioleta con productos químicos fotosensibilizantes . [17] [18] En la mayoría de los casos, la 4,5'-dimetilangelicina se aplica debido a su firme unión y especificidad al ADN. Además, se demostró que inhibe activamente la síntesis de ácidos nucleicos en las células tumorales, disminuyendo así su crecimiento. [19]
En PUVA, la angelicina es menos popular que el psoraleno, aunque ambas furanocumarinas son fotosensibilizantes y se usan junto con irradiación UV de onda larga. La angelicina y el psoraleno se utilizan en otros trastornos de la piel como el vitíligo y la micosis . La fotounión al ADN es el aspecto más estudiado de la fotobiología y fotoquímica de la angelicina. Según el mecanismo, la luz ultravioleta de largo alcance hace que la angelicina se una a las bases pirimidínicas del ADN de la misma manera que el psoraleno. [20] De esta manera, puede ocurrir la inhibición de la replicación del ADN mediante la formación de fotoaductos . Esta podría ser la base para el efecto terapéutico deseado, como en el caso de los derivados de psoraleno. [17]
Sin embargo, se debe tener mucho cuidado al usar PUVA debido a los efectos secundarios que puede traer. Por lo tanto, este tipo de tratamiento a veces se utiliza como último recurso y, a menudo, se utilizan corticosteroides en su lugar. [18] Uno de los principales efectos adversos de PUVA es la fototoxicidad , que puede abordarse mediante heteroanálogos de angelicina. Por ejemplo, recientemente investigadores han demostrado que si el anillo de furano se reemplaza por un anillo de pirazol o tiofeno sustituido en 1 , los nuevos heteroanálogos de angelicina prácticamente no muestran fototoxicidad. [21]
Se demostró que la angelicina presenta un efecto multifacético sobre diversas biomoléculas que se derivan de la estructura y la fotorreactividad del compuesto . Por ejemplo, la estructura plana permite que la angelicina se intercale entre las bases del ADN. Cuando se expone a la luz ultravioleta, sufre una reacción de fotocicloadición C 4 con timina y citosina formando un monoaducto. Los dobles enlaces de la angelicina implicados en esta reacción son el 3,4 y el 4',5'. [22] Sin embargo, el resto del sistema aromático de la angelicina no puede reaccionar con la pirimidina de la cadena complementaria debido a la alineación desfavorable de los dobles enlaces reactivos. [23] Los lípidos también son susceptibles a las reacciones fotoinducidas con angelicina, que pueden ser aeróbicas o anaeróbicas. Las reacciones aeróbicas causan peroxidación lipídica [24], mientras que la vía anaeróbica conduce a la conjugación de angelicina con cadenas de ácidos grasos insaturados como el ácido linolénico de una manera similar a la formación de aductos de pirimidina. [25]
Se demostró que las proteínas interactúan con la angelicina de forma no covalente. Por ejemplo, existe una afinidad mensurable de la angelicina hacia la albúmina sérica humana (19,10 × 10 4 mol −1 L −1 ) que tiene un sitio de unión no covalente por molécula de angelicina. La luz ultravioleta (365 nm) facilita su unión covalente a las proteínas, que se potencia en presencia de oxígeno. En esta longitud de onda, la angelicina también puede modificar ciertos aminoácidos. [26] [27] [28]
Según la MSDS de Sigma-Aldrich, [29] la LD 50 de la angelicina es 322 mg/kg, lo que muestra toxicidad aguda si se administra por vía oral a ratas. Las posibles consecuencias son alteración del ritmo circadiano y del reflejo de enderezamiento , ataxia y analgesia .
La angelicina demuestra efectos fototóxicos y fotomutagénicos cuando entra en contacto con la piel. Mejora la sensibilidad de la piel a la luz ultravioleta [30], lo que provoca daños graves en la piel, como eritema y ampollas . [31] [32] Tras la irradiación con luz ultravioleta de longitud de onda más larga, la angelicina forma monoaductos de ADN que pueden causar cáncer de piel. [32] Por el contrario, se informó que el isómero de la angelicina, el psoraleno, era de cinco a diez veces más activo que la angelicina y el ADN entrecruzado . Esto impide la replicación del ADN de manera más prominente debido a la incapacidad de las dos hebras de la hélice del ADN para separarse. [33] Tanto el psoraleno como la angelicina pueden usarse en terapias contra el cáncer para suprimir la replicación del ADN en las células tumorales e inducir la apoptosis , como se menciona en el uso médico, pero deben manejarse con cuidado ya que pueden causar fotodermatitis en células sanas como efecto secundario. [30] [33]
En cultivos de células de mamíferos, la angelicina mostró efectos mutagénicos y citotóxicos al tiempo que desempeñaba un papel de fuerte inhibidor del metabolismo de los fármacos. [34] La inhibición se debe al hecho de que la angelicina disminuye la actividad y expresión de CYP1A1 , que está regulado por los receptores de aril hidrocarburos (AhR). Hay tres hipótesis propuestas para explicar el fenómeno: [34]
Las propiedades fototóxicas de la angelicina se demostraron mediante su uso como pesticida y desinfectante natural. Tenga en cuenta que es difícil determinar fácilmente si solo la angelicina presenta el mayor riesgo de fototoxicidad y fotomutagenicidad, ya que en las plantas la angelicina siempre se presenta en mezcla con derivados de angelicina, psoraleno y otras furanocumarinas. Además, no se conoce con certeza la composición de furanocumarinas de la mayoría de las especies de plantas, así como las propiedades tóxicas de algunas furanocumarinas. [32]