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acarbosa

La acarbosa ( INN ) [1] [2] es un fármaco antidiabético utilizado para tratar la diabetes mellitus tipo 2 y, en algunos países, la prediabetes . Es un genérico que se vende en Europa y China como Glucobay ( Bayer AG ), en Norteamérica como Precose ( Bayer Pharmaceuticals ) y en Canadá como Prandase ( Bayer AG ).

La acarbosa es un bloqueador del almidón. Actúa inhibiendo la alfa glucosidasa , una enzima intestinal que libera glucosa de carbohidratos más grandes como el almidón y la sacarosa . Está compuesto por una fracción de acarviosina con una maltosa en el extremo reductor. Puede ser degradado por varias bacterias intestinales . [3]

La acarbosa es barata y popular en China, pero no en Estados Unidos. Un médico explica que su uso en Estados Unidos es limitado porque no es lo suficientemente potente como para justificar los efectos secundarios de diarrea y flatulencia. [4] Sin embargo, un gran estudio concluyó en 2013 que "la acarbosa es eficaz, segura y bien tolerada en una gran cohorte de pacientes asiáticos con diabetes tipo 2". [5] Una posible explicación para las diferentes opiniones es la observación de que la acarbosa es significativamente más efectiva en pacientes que consumen una dieta oriental relativamente alta en carbohidratos. [6]

Usos médicos

Dosificación

Dado que la acarbosa impide la digestión de los carbohidratos complejos, el medicamento debe tomarse al comienzo de las comidas principales (con el primer bocado de la comida). [7] Además, la cantidad de carbohidratos complejos en la comida determinará la eficacia de la acarbosa para disminuir la hiperglucemia posprandial . Los adultos pueden tomar dosis de 25 mg 3 veces al día, aumentando a 100 mg 3 veces al día. Sin embargo, la dosis máxima por día es de 600 mg. [ cita necesaria ]

Eficacia

En pacientes diabéticos tipo II, la acarbosa promedia una disminución absoluta de 0,8 puntos porcentuales en la HbA 1c , lo que representa una disminución de aproximadamente el 10 % en los valores típicos de HbA 1c en los estudios de diabetes. [8] Las personas con niveles iniciales más altos muestran reducciones más altas, alrededor de una disminución adicional del 0,12 % por cada punto de la HbA 1c inicial . [8] Su efecto sobre la glucosa posprandial, pero no sobre la HbA 1c , varía con la dosis. [8] Entre los pacientes diabéticos, la acarbosa puede ayudar a reducir el daño causado a los vasos sanguíneos y los riñones al reducir los niveles de glucosa. [8]

Una revisión sistemática Cochrane evaluó el efecto de los inhibidores de la alfa-glucosidasa en personas con prediabetes , definida como intolerancia a la glucosa, alteración de la glucemia en ayunas y elevación de la hemoglobina glucosilada A1c (HbA 1c ). [9] Se encontró que la acarbosa reducía la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 en comparación con el placebo; sin embargo, no hubo evidencia concluyente de que la acarbosa, en comparación con la dieta y el ejercicio, la metformina , el placebo o ninguna intervención, mejorara la mortalidad por todas las causas. , riesgo reducido o aumentado de mortalidad cardiovascular, eventos adversos graves o no graves, accidente cerebrovascular no mortal , insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio no mortal . [9]

Terapia de combinación

La combinación de acarbosa con metformina da como resultado mayores reducciones de HbA1c , glucosa en sangre en ayunas y glucosa posprandial que cualquiera de los agentes solos. [10]

Efectos adversos

Dado que la acarbosa previene la degradación de los carbohidratos complejos en glucosa, algunos carbohidratos permanecerán en el intestino y llegarán al colon . En el colon, las bacterias digieren ( fermentan ) los carbohidratos complejos, provocando efectos secundarios gastrointestinales como flatulencia (78% de los pacientes) y diarrea (14% de los pacientes). Dado que estos efectos están relacionados con la dosis, en general se recomienda comenzar con una dosis baja y aumentarla gradualmente hasta la cantidad deseada. Un estudio encontró que los efectos secundarios gastrointestinales disminuyeron significativamente (del 50% al 15%) durante 24 semanas, incluso con dosis constantes. [11] Es más probable que la sacarosa desencadene efectos secundarios gastrointestinales en comparación con el almidón. [8]

Si un paciente que usa acarbosa tiene un ataque de hipoglucemia , debe comer algo que contenga monosacáridos , como tabletas o gel de glucosa (GlucoBurst, Insta-Glucose, Glutose, Level One) y se debe llamar a un médico. Debido a que la acarbosa bloquea la descomposición del azúcar de mesa y otros azúcares complejos, los jugos de frutas o los alimentos con almidón no revertirán eficazmente un episodio de hipoglucemia en un paciente que toma acarbosa. [12] La acarbosa por sí sola conlleva un riesgo mínimo de hipoglucemia. [8]

La acarbosa se asocia con transaminasas elevadas muy raramente (19 de 500.000). [8] Se han informado casos aún más raros de hepatitis con el uso de acarbosa. Por lo general, desaparece cuando se suspende el medicamento. Se deben controlar las enzimas hepáticas antes y durante el uso de este medicamento como medida de precaución. [13] Un metanálisis de 2016 confirma que los inhibidores de la alfa-glucosidasa, incluida la acarbosa, tienen un vínculo estadísticamente significativo con los niveles elevados de transaminasas. [14]

Farmacología

Mecanismo de acción

La acarbosa inhibe las enzimas ( glucósido hidrolasas ) necesarias para digerir los carbohidratos , específicamente, las enzimas alfa-glucosidasa en el borde en cepillo del intestino delgado y la alfa-amilasa pancreática . Bloquea las enzimas imitando el estado de transición del sustrato con su enlace amina. [15] Sin embargo, las alfa-amilasas bacterianas del microbioma intestinal pueden degradar la acarbosa. [16] [17] [18]

La alfa-amilasa pancreática hidroliza almidones complejos a oligosacáridos en la luz del intestino delgado, mientras que las alfa-glucosidasas intestinales unidas a la membrana hidrolizan oligosacáridos , trisacáridos y disacáridos a glucosa y otros monosacáridos en el intestino delgado. La inhibición de estos sistemas enzimáticos reduce la tasa de digestión de los carbohidratos complejos. Se absorbe menos glucosa porque los carbohidratos no se descomponen en moléculas de glucosa. En pacientes diabéticos , el efecto a corto plazo de estas terapias farmacológicas es disminuir los niveles actuales de glucosa en sangre; el efecto a largo plazo es una reducción del nivel de HbA 1c . [19]

Metabolismo

La degradación de la acarbosa es la característica única de las glucósidos hidrolasas en la microbiota intestinal , la glucosidasa que degrada la acarbosa , que hidroliza la acarbosa en acarviosina-glucosa y glucosa. [18] Las enzimas humanas transforman la acarbosa: la alfa-amilasa pancreática es capaz de realizar una reacción de reordenamiento , moviendo la unidad de glucosa en la "cola" de la maltosa a la "cabeza" de la molécula. Los fármacos análogos a los que se les ha quitado la glucosa de la "cola" o se les ha convertido en un enlace α(1-6) resisten esta transformación. [15]

Se ha informado que la alfa-amilasa maltogénica de Thermus sp. IM6501 (ThMA) y una ciclodextrinasa (CDasa) de Streptococcus pyogenes podrían hidrolizar la acarbosa a glucosa y acarviosina-glucosa, ThMA puede hidrolizar aún más la acarviosina-glucosa en acarviosina y glucosa. [20] [21] Una ciclomaltodextrinasa (CDasa) de la bacteria intestinal Lactobacillus plantarum degradó la acarbosa mediante dos modos de acción diferentes para producir maltosa y acarviosina , así como glucosa y acarviosina-glucosa, lo que sugiere que la resistencia a la acarbosa es causada por el microbioma humano. [3] Las acarbosa quinasas derivadas del microbioma también son específicas para fosforilar e inactivar la acarbosa. [22] El modelado molecular mostró la interacción entre la glucosidasa que degrada la acarbosa bacteriana intestinal y la α-amilasa humana. [23]

La secreción de enzimas bacterianas intestinales inhibe la acarbosa.
La acarbosa es degradada por diferentes enzimas en el microbioma intestinal
La acarbosa es degradada por diferentes enzimas del microbioma intestinal. La secreción de enzimas bacterianas intestinales inhibe la acarbosa.
Degradación de acarbosa por amilasa maltogénica bacteriana intestinal

Distribución natural

En la naturaleza, la acarbosa es sintetizada por las bacterias del suelo Actinoplanes sp a través de su precursora valienamina . [24] Y la acarbosa también es degradada por las bacterias intestinales Lactobacillus plantarum y las bacterias del suelo Thermus sp mediante glucosidasas que degradan la acarbosa .

En biología molecular

La acarbosa se describe químicamente como un pseudotetrasacárido , [ 25] específicamente un inhibidor que imita la maltotetraosa . Como inhibidor que imita algunos sustratos naturales, es útil para dilucidar la estructura de las enzimas que digieren el azúcar, uniéndose al mismo bolsillo. [26]

Investigación

En pacientes humanos con DM2, la acarbosa reduce los niveles totales de triglicéridos. [27] La ​​acarbosa tiene un efecto similar en pacientes sin DM2 con hipertrigliceridemia familiar aislada . [8]

En muestras más pequeñas de voluntarios humanos sanos, la acarbosa aumenta los niveles posprandiales de GLP-1 . [8]

En estudios realizados por tres laboratorios independientes dentro del programa de pruebas de intervención del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de EE. UU ., se demostró que la acarbosa prolonga la vida útil de las ratonas hembra en un 5 % y la de los ratones macho en un 22 %. [28] [29]

Referencias

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