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ABCA1

El transportador de casete de unión a ATP ABCA1 (miembro 1 de la subfamilia de transportadores humanos ABCA), también conocido como proteína reguladora del eflujo de colesterol (CERP), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ABCA1 . [5] Este transportador es un importante regulador de la homeostasis celular del colesterol y los fosfolípidos .

Enfermedad de Tangier

En 1998, varios grupos descubrieron que una mutación en la proteína ABCA1 es responsable de causar la enfermedad de Tangier. El grupo de Gerd Schmitz en Alemania [6] y el grupo de Michael Hayden en Columbia Británica [7] estaban utilizando técnicas genéticas estándar y ADN de pedigríes familiares para localizar la mutación. El grupo de Richard Lawn en CV Therapeutics en Palo Alto, California, utilizó microarreglos de ADNc, que eran relativamente nuevos en ese momento, para evaluar los perfiles de expresión génica de líneas celulares creadas a partir de individuos normales y afectados. [8] Demostraron que las líneas celulares de pacientes con enfermedad de Tangier mostraban una regulación diferencial del gen ABCA1. La secuenciación posterior del gen identificó las mutaciones. Este grupo recibió un premio de la Asociación Estadounidense del Corazón por su descubrimiento. [9] La enfermedad de Tangier se ha identificado en casi 100 pacientes en todo el mundo, y los pacientes tienen una amplia gama de fenotipos bioquímicos y clínicos, ya que se han identificado más de 100 mutaciones diferentes en ABCA1 que resultan en la enfermedad. [10]

Función

La proteína asociada a la membrana codificada por este gen es miembro de la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) . Las proteínas ABC transportan varias moléculas a través de membranas extracelulares e intracelulares. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABCA, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Esta proteína es miembro de la subfamilia ABCA. Los miembros de la subfamilia ABCA comprenden la única subfamilia ABC principal que se encuentra exclusivamente en eucariotas multicelulares. Con el colesterol como sustrato, esta proteína funciona como una bomba de eflujo de colesterol en la vía de eliminación de lípidos celulares. [11] [12]

Si bien la estructura tridimensional completa de ABCA1 sigue siendo relativamente desconocida, se ha determinado en cierta medida el extremo c-terminal. El extremo c-terminal de ABCA1 contiene un dominio PDZ , responsable de mediar las interacciones proteína-proteína, así como un motivo VFVNFA esencial para la actividad de eflujo de lípidos. [10]

Papel fisiológico

ABCA1 media el eflujo de colesterol y fosfolípidos a las apolipoproteínas pobres en lípidos (apoA1 y apoE) ( transporte inverso de colesterol ), que luego forman lipoproteínas de alta densidad (HDL) nacientes. También media el transporte de lípidos entre el Golgi y la membrana celular . Dado que esta proteína es necesaria en todo el cuerpo, se expresa de forma ubicua como una proteína de 220 kDa . Está presente en mayores cantidades en los tejidos que transportan o están involucrados en el recambio de lípidos, como el hígado, el intestino delgado y el tejido adiposo. [13]

Los factores que actúan sobre la expresión del transportador ABCA1 o su modificación postraduccional también son moléculas que están involucradas en su función posterior como los ácidos grasos , el colesterol y también las citocinas y el AMPc . [14] La adiponectina induce el transporte inverso del colesterol por una vía dependiente de ABCA1. [15] También se informa que otros metabolitos endógenos más vagamente relacionados con las funciones de ABCA1 influyen en la expresión de este transportador, incluida la glucosa y la bilirrubina . [16] [17]

Las interacciones entre los miembros de la familia de las apoliproteínas y ABCA1 activan múltiples vías de señalización, incluidas las vías JAK-STAT , PKA y PKC [18]

Se ha informado que la sobreexpresión de ABCA1 induce resistencia al antioxidante antiinflamatorio diarilheptanoide curcumina . [19] La regulación negativa de ABCA1 en macrófagos senescentes altera la capacidad de la célula para eliminar el colesterol de su citoplasma, lo que lleva a las células a promover la aterogénesis patológica (engrosamiento/endurecimiento de los vasos sanguíneos) que "juega un papel central en enfermedades comunes asociadas con la edad como la aterosclerosis, el cáncer y la degeneración macular" [20] Los modelos de ratones knockout de DMAE tratados con agonistas que aumentan ABCA1 en experimentos de pérdida de función y ganancia de función demostraron el papel protector de elevar ABCA1 en la regulación de la angiogénesis en la enfermedad ocular. Se utilizaron datos humanos de pacientes y controles para demostrar la traducción de los hallazgos de ratones en la enfermedad humana. [21]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen se han asociado con la enfermedad de Tangier y la deficiencia familiar de lipoproteínas de alta densidad . Se ha demostrado que ABCA1 está reducido en la enfermedad de Tangier , que presenta deficiencias fisiológicas de HDL. [22] [23] La expresión del gen ABCA1 de los leucocitos está regulada positivamente en mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal (HRP) . [24] La expresión de ABCA1 también está regulada positivamente en astrocitos asociados a tumores que rodean tumores cerebrales de glioblastoma , y ​​es importante para la progresión del tumor. [25] [26]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Interacciones

Se ha demostrado que ABCA1 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000165029 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000015243 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Luciani MF, Denizot F, Savary S, Mattei MG, Chimini G (mayo de 1994). "Clonación de dos transportadores ABC nuevos que se encuentran en el cromosoma humano 9". Genomics . 21 (1): 150–159. doi :10.1006/geno.1994.1237. PMID  8088782.
  6. ^ Bodzioch M, Orsó E, Klucken J, Langmann T, Böttcher A, Diederich W, et al. (agosto de 1999). "El gen que codifica el transportador de casete de unión a ATP 1 está mutado en la enfermedad de Tangier". Nature Genetics . 22 (4): 347–351. doi :10.1038/11914. PMID  10431237. S2CID  26890624.
  7. ^ Brooks-Wilson A, Marcil M, Clee SM, Zhang LH, Roomp K, van Dam M, et al. (agosto de 1999). "Mutaciones en ABC1 en la enfermedad de Tangier y deficiencia familiar de lipoproteínas de alta densidad". Nature Genetics . 22 (4): 336–345. doi :10.1038/11905. PMID  10431236. S2CID  1497231.
  8. ^ Lawn RM, Wade DP, Garvin MR, Wang X, Schwartz K, Porter JG, et al. (octubre de 1999). "El producto del gen de la enfermedad de Tangier ABC1 controla la vía de eliminación de lípidos mediada por la apolipoproteína celular". The Journal of Clinical Investigation . 104 (8): R25–R31. doi :10.1172/JCI8119. PMC 481052 . PMID  10525055. 
  9. ^ "La Asociación Estadounidense del Corazón selecciona el descubrimiento de CV Therapeutics sobre el papel del gen regulador del colesterol 'bueno' como uno de los diez principales avances de investigación de 1999 en enfermedades cardíacas" (Comunicado de prensa). CV Therapeutics; Incyte Pharmaceuticals. 3 de enero de 2000. Consultado el 28 de mayo de 2018 .
  10. ^ ab Brunham LR, Singaraja RR, Hayden MR (2006). "Variaciones en un gen: variantes raras y comunes en ABCA1 y su impacto en los niveles de colesterol HDL y la aterosclerosis". Revisión anual de nutrición . 26 : 105–129. doi :10.1146/annurev.nutr.26.061505.111214. PMID  16704350.
  11. ^ "Gen Entrez: casete de unión a ATP ABCA1, subfamilia A (ABC1), miembro 1".
  12. ^ Schmitz G, Langmann T (abril de 2001). "Estructura, función y regulación del producto del gen ABC1". Current Opinion in Lipidology . 12 (2): 129–140. doi :10.1097/00041433-200104000-00006. PMID  11264984. S2CID  23837673.
  13. ^ Wagner E, Basso F, Kim CS, Amar MJ (2014). "Transportadores de lípidos ABC". AccessScience . McGraw-Hill Education. doi :10.1036/1097-8542.801530.
  14. ^ Yokoyama S (febrero de 2006). "ABCA1 y biogénesis de HDL". Revista de aterosclerosis y trombosis . 13 (1): 1–15. doi : 10.5551/jat.13.1 . PMID  16505586.
  15. ^ Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS (noviembre de 2019). "El papel de la adiponectina en el eflujo de colesterol y la biogénesis y el metabolismo de HDL". Metabolism . 100 : 153953. doi :10.1016/j.metabol.2019.153953. PMID  31377319. S2CID  203413137.
  16. ^ Mauerer R, Ebert S, Langmann T (febrero de 2009). "Los ácidos grasos saturados, insaturados y con alto contenido de glucosa regulan de forma diferencial la expresión de los transportadores de casete de unión a ATP ABCA1 y ABCG1 en macrófagos humanos". Medicina experimental y molecular . 41 (2): 126–132. doi :10.3858/emm.2009.41.2.015. PMC 2679329 . PMID  19287193. 
  17. ^ Wang D, Tosevska A, Heiß EH, Ladurner A, Mölzer C, Wallner M, et al. (abril de 2017). "La bilirrubina disminuye el eflujo de colesterol de los macrófagos y la expresión de la proteína transportadora A1 del casete de unión a ATP". Journal of the American Heart Association . 6 (5): e005520. doi :10.1161/JAHA.117.005520. PMC 5524097 . PMID  28455345. 
  18. ^ Luu W, Sharpe LJ, Gelissen IC, Brown AJ (agosto de 2013). "El papel de la señalización en la homeostasis celular del colesterol". IUBMB Life . 65 (8): 675–684. doi : 10.1002/iub.1182 . PMID  23847008. S2CID  23391447.
  19. ^ Bachmeier BE, Iancu CM, Killian PH, Kronski E, Mirisola V, Angelini G, et al. (diciembre de 2009). "La sobreexpresión del gen ABCA1 del casete de unión a ATP determina la resistencia a la curcumina en células de melanoma M14". Molecular Cancer . 8 : 129. doi : 10.1186/1476-4598-8-129 . PMC 2804606 . PMID  20030852. 
  20. ^ Sene A, Khan AA, Cox D, Nakamura RE, Santeford A, Kim BM, et al. (abril de 2013). "El eflujo de colesterol alterado en macrófagos senescentes promueve la degeneración macular relacionada con la edad". Metabolismo celular . 17 (4): 549–561. doi :10.1016/j.cmet.2013.03.009. PMC 3640261 . PMID  23562078. 
  21. ^ http://www.faqs.org/patents/app/20130317090 [ cita completa necesaria ] [ enlace muerto permanente ]
  22. ^ Ordovas JM (marzo de 2000). "ABC1: el gen de la enfermedad de Tangier y más allá". Nutrition Reviews . 58 (3 Pt 1): 76–79. doi : 10.1111/j.1753-4887.2000.tb01843.x . PMID  10812922.
  23. ^ Oram JF, Vaughan AM (junio de 2000). "Transporte de colesterol celular y fosfolípidos a apolipoproteínas HDL mediado por ABCA1". Current Opinion in Lipidology . 11 (3): 253–260. doi :10.1097/00041433-200006000-00005. PMID  10882340.
  24. ^ Darabi M, Rabbani M, Ani M, Zarean E, Panjehpour M, Movahedian A (septiembre de 2011). "Aumento de la expresión del gen ABCA1 de leucocitos en mujeres posmenopáusicas con terapia de reemplazo hormonal". Endocrinología ginecológica . 27 (9): 701–705. doi :10.3109/09513590.2010.507826. PMID  20807164. S2CID  203464.
  25. ^ Perelroizen R, Philosof B, Budick-Harmelin N, Chernobylsky T, Ron A, Katzir R, et al. (julio de 2022). "La regulación inmunometabólica de los astrocitos del microambiente tumoral impulsa la patogenicidad del glioblastoma". Cerebro . 145 (9): 3288–3307. doi : 10.1093/brain/awac222 . PMC 10233310 . PMID  35899587. 
  26. ^ Murk K, Hülse R (agosto de 2022). "Socios forzados pero efectivos en el crimen: cómo los astrocitos impulsan la progresión del glioblastoma". Cerebro . 145 (9): 2952–2954. doi : 10.1093/brain/awac302 . PMID  35978482.
  27. ^ Fitzgerald ML, Morris AL, Rhee JS, Andersson LP, Mendez AJ, Freeman MW (septiembre de 2002). "Las mutaciones naturales en los bucles extracelulares más grandes de ABCA1 pueden alterar su interacción directa con la apolipoproteína AI". The Journal of Biological Chemistry . 277 (36): 33178–33187. doi : 10.1074/jbc.M204996200 . PMID  12084722.
  28. ^ Buechler C, Bared SM, Aslanidis C, Ritter M, Drobnik W, Schmitz G (noviembre de 2002). "Interacción molecular y funcional del transportador de casete de unión a ATP A1 con la proteína del dominio de muerte asociada a Fas". The Journal of Biological Chemistry . 277 (44): 41307–41310. doi : 10.1074/jbc.C200436200 . PMID  12235128.
  29. ^ Buechler C, Boettcher A, Bared SM, Probst MC, Schmitz G (mayo de 2002). "El extremo carboxiterminal del transportador de casete de unión a ATP A1 interactúa con un complejo beta2-sintrofina/utrofina". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 293 (2): 759–765. doi :10.1016/S0006-291X(02)00303-0. PMID  12054535.
  30. ^ Shimizu Y, Iwai S, Hanaoka F, Sugasawa K (enero de 2003). "La proteína del grupo C del xeroderma pigmentosum interactúa física y funcionalmente con la ADN glicosilasa de timina". The EMBO Journal . 22 (1): 164–173. doi :10.1093/emboj/cdg016. PMC 140069 . PMID  12505994. 

Lectura adicional

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