La efedrina es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) y un agente simpaticomimético que se utiliza a menudo para prevenir la presión arterial baja durante la anestesia . [11] También se ha utilizado para el asma , la narcolepsia y la obesidad , pero no es el tratamiento preferido. [11] No está claro si tiene algún beneficio en la congestión nasal . [11] Se puede tomar por vía oral o mediante inyección en un músculo , una vena o justo debajo de la piel . [11] El inicio con el uso intravenoso es rápido, mientras que la inyección en un músculo puede tardar 20 minutos y por vía oral puede tardar una hora en hacer efecto. [11] Cuando se administra por inyección, dura aproximadamente una hora, y cuando se toma por vía oral, puede durar hasta cuatro horas. [11]
Los efectos secundarios comunes incluyen problemas para dormir , ansiedad , dolor de cabeza , alucinaciones , presión arterial alta , frecuencia cardíaca rápida , pérdida de apetito y retención urinaria . [11] Los efectos secundarios graves incluyen accidente cerebrovascular y ataque cardíaco . [11] Si bien es probable que sea seguro durante el embarazo , su uso en esta población está poco estudiado. [12] [13] No se recomienda su uso durante la lactancia . [13] La efedrina actúa induciendo la liberación de norepinefrina y, por lo tanto, activando indirectamente los receptores adrenérgicos α y β . [11] Químicamente, la efedrina es una anfetamina sustituida y es el enantiómero (1 R ,2 S ) de la β-hidroxi- N -metilanfetamina . [14]
La efedrina se aisló por primera vez en 1885 y comenzó a usarse comercialmente en 1926. [15] [16] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [17] Está disponible como medicamento genérico . [11] Normalmente se puede encontrar en plantas del género Ephedra . [11] [18] Los suplementos dietéticos de venta libre que contienen efedrina son ilegales en los Estados Unidos , [11] con la excepción de los utilizados en la medicina tradicional china , donde su presencia se indica mediante má huáng . [11] [18]
La efedrina es un simpaticomimético no catecolámico con efectos cardiovasculares similares a los de la adrenalina /epinefrina: aumento de la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la contractilidad. Al igual que la pseudoefedrina , es un broncodilatador , aunque la pseudoefedrina tiene un efecto considerablemente menor. [19] [20]
La efedrina puede disminuir el mareo por movimiento , pero se ha utilizado principalmente para disminuir los efectos sedantes de otros medicamentos utilizados para el mareo por movimiento. [21] [22]
También se ha descubierto que la efedrina tiene una respuesta rápida y duradera en el síndrome miasténico congénito en la primera infancia e incluso en adultos con una nueva mutación COLQ . [23]
La efedrina se administra en bolos intravenosos. La redosificación suele requerir dosis mayores para contrarrestar el desarrollo de taquifilaxia , que se atribuye al agotamiento de las reservas de catecolaminas. [19]
La efedrina promueve una modesta pérdida de peso a corto plazo , [24] específicamente la pérdida de grasa, pero se desconocen sus efectos a largo plazo. [25] En ratones, se sabe que la efedrina estimula la termogénesis en el tejido adiposo pardo , pero debido a que los humanos adultos tienen solo pequeñas cantidades de grasa parda, se supone que la termogénesis tiene lugar principalmente en el músculo esquelético . La efedrina también disminuye el vaciamiento gástrico . Las metilxantinas como la cafeína y la teofilina tienen un efecto sinérgico con la efedrina con respecto a la pérdida de peso. Esto llevó a la creación y comercialización de productos compuestos. [26] Uno de ellos, conocido como ECA stack , contiene efedrina con cafeína y aspirina. Es un suplemento popular que toman los culturistas que buscan reducir la grasa corporal antes de una competencia. [27] Una revisión sistemática de 2021 encontró que la efedrina provocó una pérdida de peso de 2 kilogramos (4,4 lb) mayor que el placebo, aumentó la frecuencia cardíaca y redujo el LDL y aumentó el HDL , sin diferencias estadísticamente significativas en la presión arterial . [28]
La efedrina está disponible como un fármaco farmacéutico que se vende con receta médica en forma de solución intravenosa , bajo marcas comerciales que incluyen Akovaz, Corphedra, Emerphed y Rezipres, así como en formas genéricas , en los Estados Unidos . [29] [30] También está disponible sin receta en forma de comprimidos orales de 12,5 y 25 mg para su uso como broncodilatador y como un aerosol nasal de concentración del 0,5 % para su uso como descongestionante . [30] El fármaco también está disponible en combinación con guaifenesina en forma de comprimidos orales y líquidos. [30] La efedrina se proporciona como sal de clorhidrato o sulfato en formulaciones farmacéuticas. [29] [30]
La efedrina no debe utilizarse junto con ciertos antidepresivos, en concreto los inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina (IRND), ya que esto aumenta el riesgo de síntomas debido a niveles séricos excesivos de noradrenalina.
El bupropión es un ejemplo de antidepresivo con una estructura similar a la de la anfetamina, similar a la efedrina, y es un inhibidor no esteroideo de la recaptación de serotonina. Su acción se parece más a la de la anfetamina que a la de la fluoxetina , ya que su modo de acción terapéutica principal implica la noradrenalina y, en menor grado, la dopamina, pero también libera algo de serotonina de las hendiduras presinápticas. No debe utilizarse con efedrina, ya que puede aumentar la probabilidad de efectos secundarios.
La efedrina debe utilizarse con precaución en pacientes con reposición inadecuada de líquidos, deterioro de la función suprarrenal, hipoxia , hipercapnia , acidosis , hipertensión , hipertiroidismo , hipertrofia prostática , diabetes mellitus , enfermedad cardiovascular , durante el parto si la presión arterial materna es >130/80 mmHg y durante la lactancia. [31]
Las contraindicaciones para el uso de efedrina incluyen: glaucoma de ángulo cerrado , feocromocitoma , hipertrofia septal asimétrica (estenosis subaórtica hipertrófica idiopática), terapia concomitante o reciente (14 días anteriores) con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), anestesia general con hidrocarburos halogenados (particularmente halotano), taquiarritmias o fibrilación ventricular, o hipersensibilidad a la efedrina u otros estimulantes. [ cita requerida ]
La efedrina no debe utilizarse en ningún momento durante el embarazo a menos que lo indique específicamente un médico calificado y sólo cuando no haya otras opciones disponibles. [31]
La efedrina es un compuesto natural potencialmente peligroso; hasta 2004, [actualizar]la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos había recibido más de 18.000 informes de efectos adversos en personas que la utilizaban. [32]
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son más frecuentes con la administración sistémica (p. ej., inyección o administración oral) en comparación con la administración tópica (p. ej., instilaciones nasales). Las RAM asociadas con la terapia con efedrina incluyen: [33]
La sobredosis de efedrina puede provocar síntomas simpaticomiméticos como taquicardia e hipertensión . [ cita requerida ]
La efedrina con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como la fenelzina y la tranilcipromina, puede provocar una crisis hipertensiva . [ cita requerida ]
La efedrina, una amina simpaticomimética , actúa sobre parte del sistema nervioso simpático (SNS). El principal mecanismo de acción se basa en su estimulación indirecta del sistema receptor adrenérgico al aumentar la activación de los receptores α y β-adrenérgicos a través de la inducción de la liberación de noradrenalina . [40] La presencia de interacciones directas con los receptores α-adrenérgicos es poco probable, pero aún controvertida. [41] [20] [42] [43] La L -efedrina, y particularmente su estereoisómero norpseudoefedrina (que también está presente en Catha edulis ) tiene efectos simpaticomiméticos indirectos y debido a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica , es un estimulante del SNC similar a las anfetaminas , pero menos pronunciado, ya que libera noradrenalina y dopamina en el cerebro . [44]
La biodisponibilidad oral de la efedrina es del 88%. [6] El inicio de acción de la efedrina por vía oral es de 15 a 60 minutos, por inyección intramuscular es de 10 a 20 minutos y por infusión intravenosa es en segundos. [11]
Su unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 24 a 29%, con un 5 a 10% unido a la albúmina . [7] [8] [9]
La efedrina no se metaboliza en gran medida . [6] La norefedrina (fenilpropanolamina) es un metabolito activo de la efedrina formado a través de la N - desmetilación . [6] [10] Aproximadamente entre el 8 y el 20 % de una dosis oral de efedrina se desmetila en norefedrina, aproximadamente entre el 4 y el 13 % se desamina oxidativamente en ácido benzoico y una pequeña fracción se convierte en 1,2-dihidroxi-1-fenilpropano. [10]
La efedrina se elimina principalmente en la orina , y el 60 % (rango 53-79 %) se excreta sin cambios. [6] [10]
La vida media de eliminación de la efedrina es de 6 horas. [6] Su duración de acción por vía oral es de 2 a 4 horas y por inyección intravenosa o intramuscular es de 60 minutos. [ cita requerida ]
La eliminación de efedrina depende del pH urinario . [10]
La efedrina, o (−)-(1 R ,2 S )-efedrina, también conocida como (1 R ,2 S )-β-hidroxi- N -metil-α-metil-β-fenetilamina o como (1 R ,2 S )-β-hidroxi- N -metilanfetamina, es un derivado sustituido de la fenetilamina y la anfetamina . Es similar en estructura química a la fenilpropanolamina , la metanfetamina y la epinefrina (adrenalina). Se diferencia de la metanfetamina solo por la presencia de un grupo hidroxilo (–OH). Químicamente, la efedrina es un alcaloide con un esqueleto de fenetilamina que se encuentra en varias plantas del género Ephedra (familia Ephedraceae ). Se comercializa más comúnmente como sal de clorhidrato o sulfato . [45]
Tiene un log P experimental de 1,13, mientras que sus valores de log P predichos varían de 0,9 a 1,32. [14] [6] [46] La lipofilicidad de las anfetaminas está estrechamente relacionada con su permeabilidad cerebral . [47] En comparación con la efedrina, el log P experimental de la metanfetamina es 2,1, [48] de la anfetamina es 1,8, [49] [48] de la pseudoefedrina es 0,89, [50] de la fenilpropanolamina es 0,7, [51] de la fenilefrina es -0,3, [52] y de la noradrenalina es -1,2. [53] La metanfetamina tiene una alta permeabilidad cerebral, [48] mientras que la fenilefrina y la noradrenalina son drogas periféricamente selectivas . [54] [55] El log P óptimo para la permeabilidad cerebral y la actividad central es de aproximadamente 2,1 (rango 1,5-2,7). [56]
El clorhidrato de efedrina tiene un punto de fusión de 187 a 188 °C. [57]
La forma racémica de la efedrina es la racefedrina ((±)-efedrina; dl -efedrina; (1 RS ,2 SR )-efedrina). [58] Un estereoisómero de la efedrina es la pseudoefedrina . [58] Los derivados de la efedrina incluyen metilefedrina ( N -metilefedrina), etafedrina ( N -etirefedrina), cinamedrina ( N -cinamilefedrina) y oxilofrina (4-hidroxiefedrina). [58] Los análogos de la efedrina incluyen fenilpropanolamina (norefedrina) y metaraminol (3-hidroxinorefedrina). [58]
La presencia de un grupo N - metilo disminuye la afinidad de unión a los receptores α-adrenérgicos, en comparación con la norefedrina. Sin embargo, la efedrina se une mejor que la N -metilefedrina , que tiene un grupo metilo adicional en el átomo de nitrógeno. Además, la orientación estérica del grupo hidroxilo es importante para la unión al receptor y la actividad funcional. [42]
La efedrina presenta isomería óptica y tiene dos centros quirales , lo que da lugar a cuatro estereoisómeros . Por convención, el par de enantiómeros con la estereoquímica (1 R ,2 S ) y (1 S ,2 R ) se denomina efedrina, mientras que el par de enantiómeros con la estereoquímica (1 R ,2 R ) y (1 S ,2 S ) se denomina pseudoefedrina.
El isómero que se comercializa es (−)-(1 R ,2 S )-efedrina. [59]
En el anticuado sistema D / L, la (+)-efedrina también se denomina D -efedrina y la (−)-efedrina, L -efedrina (en cuyo caso, en la proyección de Fisher , el anillo de fenilo se dibuja en la parte inferior). [59] [60]
A menudo se confunden el sistema D / L (con mayúsculas minúsculas ) y el sistema d/l (con minúsculas ). El resultado es que la l-efedrina levógira se denomina erróneamente L- efedrina y la d-pseudoefedrina dextrógira (el diastereómero) erróneamente D -pseudoefedrina.
Los nombres IUPAC de los dos enantiómeros son (1 R ,2 S )-, respectivamente (1 S ,2 R )-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol. Un sinónimo es eritro -efedrina.
La efedrina se puede cuantificar en sangre, plasma u orina para controlar el posible abuso por parte de los deportistas, confirmar un diagnóstico de intoxicación o ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Muchas pruebas de detección de inmunoensayo comerciales dirigidas a las anfetaminas reaccionan de forma cruzada apreciable con la efedrina, pero las técnicas cromatográficas pueden distinguir fácilmente la efedrina de otros derivados de la fenetilamina. Las concentraciones de efedrina en sangre o plasma suelen estar en el rango de 20-200 μg/L en personas que toman la droga con fines terapéuticos, 300-3000 μg/L en abusadores o pacientes intoxicados y 3-20 mg/L en casos de sobredosis mortal aguda. El límite actual de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) para la efedrina en la orina de un deportista es de 10 μg/mL. [61] [62] [63] [64]
La efedrina en su forma natural, conocida como máhuáng (麻黄) en la medicina tradicional china , ha sido documentada en China desde la dinastía Han (206 a. C. – 220 d. C.) como antiasmático y estimulante. [65] En la medicina tradicional china, el máhuáng se ha utilizado como tratamiento para el asma y la bronquitis durante siglos. [66]
En 1885, la síntesis química de la efedrina fue realizada por primera vez por el químico orgánico japonés Nagai Nagayoshi basándose en sus investigaciones sobre medicinas herbales tradicionales japonesas y chinas .
La fabricación industrial de efedrina en China comenzó en la década de 1920, cuando Merck empezó a comercializar y vender el fármaco con el nombre de efetonina. Las exportaciones de efedrina de China a Occidente aumentaron de 4 a 216 toneladas entre 1926 y 1928. [67]
La efedrina se introdujo por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en 1926. [32]
Se introdujo en 1948 en las gotas nasales Vicks Vatronol (ahora descontinuadas) que contenían sulfato de efedrina como ingrediente activo para la descongestión nasal rápida.
Efedrina es el nombre genérico del medicamento y su BAN. [58] [45] [68] Su DCFes efedrina mientras que su DCITes efedrina . [45] [68] En el caso de la sal clorhidrato , su nombre genérico es clorhidrato de efedrina y este es su USAN, BANCO, y ENE. [58] [45] [68] En el caso de la sal de sulfato , su nombre genérico es sulfato de efedrina o sulfato de efedrina y el primero es su USANmientras que el último es su BANM. [58] [45] [68] Un sinónimo de sulfato de efedrina es isofedrol . [58] Todos estos nombres se refieren al enantiómero (1 R ,2 R )- de la efedrina. [58] [45] La forma racémica de la efedrina se conoce como racefedrina y esta es su DCI.y PROHIBIR, mientras que la sal de clorhidrato de la forma racémica es clorhidrato de racefedrina y este es su USAN. [69]
Como fenetilamina , la efedrina tiene una estructura química similar a la de las anfetaminas y es un análogo de la metanfetamina que tiene la estructura de la metanfetamina con un grupo hidroxilo en la posición β . Debido a la similitud estructural de la efedrina con la metanfetamina, se puede utilizar para crear metanfetamina mediante reducción química en la que se elimina el grupo hidroxilo de la efedrina; esto ha hecho que la efedrina sea un precursor químico muy buscado en la fabricación ilícita de metanfetamina .
El método más popular para reducir la efedrina a metanfetamina es similar a la reducción de Birch , en el sentido de que utiliza amoníaco anhidro y litio metálico en la reacción. El segundo método más popular utiliza fósforo rojo y yodo en la reacción con efedrina. Además, la efedrina se puede sintetizar en metcatinona mediante oxidación simple . Como tal, la efedrina figura como un precursor de la tabla I en la Convención de las Naciones Unidas contra el Tráfico Ilícito de Estupefacientes y Sustancias Psicotrópicas . [70]
La efedrina se ha utilizado como una droga para mejorar el rendimiento en el ejercicio y los deportes . [41] [71] [72] [73] Puede aumentar la frecuencia cardíaca , la presión arterial y la contractilidad cardíaca , además de actuar como psicoestimulante . [41] La efedrina se utiliza a menudo en combinación con cafeína para mejorar el rendimiento. [72] [73]
En la síntesis química , la efedrina se utiliza en grandes cantidades como grupo auxiliar quiral . [74]
En la síntesis de saquinavir , el semiácido se resuelve como su sal con l-efedrina.
En enero de 2002, Health Canada emitió un retiro voluntario de todos los productos de efedrina que contenían más de 8 mg por dosis, todas las combinaciones de efedrina con otros estimulantes como la cafeína y todos los productos de efedrina comercializados para indicaciones de pérdida de peso o culturismo, citando un riesgo grave para la salud. [75] La efedrina todavía se vende como un descongestionante nasal oral [76] en píldoras de 8 mg como un producto de salud natural, con un límite de 0,4 g (400 mg) por paquete, el límite establecido por la Ley de Sustancias y Drogas Controladas, ya que se considera un Precursor de Clase A. [77]
En 1997, la FDA propuso una regulación sobre la efedra (la hierba de la que se obtiene la efedrina), que limitaba la dosis de efedra a 8 mg (de efedrina activa) con un máximo de 24 mg por día. [78] Esta norma propuesta fue retirada, en parte, en 2000 debido a "preocupaciones con respecto a la base de la agencia para proponer un cierto nivel de ingredientes dietéticos y un límite de duración de uso para estos productos". [79] En 2004, la FDA creó una prohibición de los alcaloides de efedrina comercializados por razones distintas al asma, los resfriados, las alergias, otras enfermedades o el uso asiático tradicional. [80] El 14 de abril de 2005, el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Utah dictaminó que la FDA no tenía pruebas adecuadas de que las dosis bajas de alcaloides de efedrina fueran realmente inseguras, [81] pero el 17 de agosto de 2006, el Tribunal de Apelaciones de los Estados Unidos para el Décimo Circuito en Denver confirmó la norma final de la FDA que declaraba que todos los suplementos dietéticos que contienen alcaloides de efedrina estaban adulterados y, por lo tanto, su comercialización era ilegal en los Estados Unidos. [82] Además, la efedrina está prohibida por la NCAA, la MLB, la NFL y la PGA. [83] Sin embargo, la efedrina sigue siendo legal en muchas aplicaciones fuera de los suplementos dietéticos. Actualmente, la compra está limitada y controlada, y los detalles varían de un estado a otro.
La Cámara de Representantes aprobó la Ley de Combate a la Epidemia de Metanfetamina de 2005 como una enmienda a la renovación de la Ley Patriota de los Estados Unidos . Firmada como ley por el presidente George W. Bush el 6 de marzo de 2006, la ley modificó el Código de los Estados Unidos (21 USC 830) en lo que respecta a la venta de productos que contienen efedrina y la droga estrechamente relacionada pseudoefedrina . Ambas sustancias se utilizan como precursores en la producción ilícita de metanfetamina y, para desalentar ese uso, el estatuto federal incluyó los siguientes requisitos para los comerciantes que venden estos productos:
La ley establece normas similares para las compras por correo, excepto que el límite de ventas mensuales es de 7,5 g.
El má huáng , que contiene efedrina, todavía se vende legalmente en los EE. UU. como hierba pura o como té . La ley restringe o prohíbe su venta como suplemento dietético (pastilla) o como ingrediente o aditivo de otros productos, como las pastillas para adelgazar.
La efedrina y todas las especies de Ephedra que la contienen se consideran sustancias de la Lista 4 según la Norma sobre venenos . Un fármaco de la Lista 4 se considera un medicamento de venta con receta o un remedio para animales de venta con receta: sustancias cuyo uso o suministro debe ser realizado por personas autorizadas a recetar por la legislación estatal o territorial o por orden de estas, y deben estar disponibles en una farmacia con receta según la Norma sobre venenos .
En Sudáfrica, la efedrina pasó a la lista 6 el 27 de mayo de 2008, [84] lo que hace que los comprimidos de efedrina pura sólo se vendan con receta médica. Las pastillas que contienen hasta 30 mg de efedrina por comprimido en combinación con otros medicamentos todavía están disponibles sin receta médica, listas 1 y 2, para los senos nasales, los resfriados y la gripe.
Hasta 2001, la efedrina se podía adquirir libremente en las farmacias de Alemania. Después, el acceso a ella se vio restringido, ya que se compraba principalmente para usos no indicados. De manera similar, la efedra sólo puede adquirirse con receta médica. Desde abril de 2006, todos los productos, incluidas las partes de la planta, que contienen efedrina sólo pueden adquirirse con receta médica. [85]
La efedrina se obtiene de la planta Ephedra sinica y otros miembros del género Ephedra , de donde se deriva el nombre de la sustancia. Las materias primas para la fabricación de efedrina y medicinas tradicionales chinas se producen en China a gran escala. En 2007, las empresas producían efedrina por valor de 13 millones de dólares estadounidenses para la exportación a partir de 30.000 toneladas de efedra al año, o aproximadamente diez veces la cantidad utilizada en la medicina tradicional china. [86]
La mayor parte de la l-efedrina que se produce hoy en día para uso médico oficial se fabrica de forma sintética, ya que el proceso de extracción y aislamiento de E. sinica es tedioso y ya no resulta rentable. [87] [ ¿ Fuente poco confiable? ]
Durante mucho tiempo se creyó que la efedrina provenía de la modificación del aminoácido L -fenilalanina. [90] La L -fenilalanina se descarboxilaría y posteriormente se atacaría con ω-aminoacetofenona. La metilación de este producto produciría entonces efedrina. Esta vía ha sido refutada desde entonces. [90] Una nueva vía propuesta sugiere que la fenilalanina forma primero cinamoil-CoA a través de las enzimas fenilalanina amoniaco-liasa y acil CoA ligasa. [88] El cinamoil-CoA reacciona entonces con una hidratasa para unir el grupo funcional alcohol. El producto reacciona entonces con una retro-aldolasa, formando benzaldehído . El benzaldehído reacciona con ácido pirúvico para unir una unidad de 2 carbonos. Este producto luego sufre transaminación y metilación para formar efedrina y su estereoisómero, pseudoefedrina. [89]
La metanfetamina actúa de manera similar a la anfetamina, pero con la adición del grupo metilo a la estructura química. Es más lipofílica (valor p de log 2,07, en comparación con 1,76 para la anfetamina),
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lo que permite un transporte rápido y extenso a través de la barrera hematoencefálica.
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La lipofilicidad fue el primero de los descriptores que se identificó como importante para la penetración en el SNC. Hansch y Leo54 razonaron que las moléculas altamente lipofílicas se dividirán en el interior lipídico de las membranas y se mantendrán allí. Sin embargo, ClogP se correlaciona bien con LogBBB y el aumento de la lipofilicidad aumenta la penetración en el cerebro. Para varias clases de sustancias activas en el SNC, Hansch y Leo54 descubrieron que la penetración de la barrera hematoencefálica es óptima cuando los valores de LogP están en el rango de 1,5 a 2,7, con un valor medio de 2,1. Un análisis de pequeñas moléculas similares a fármacos sugirió que para una mejor permeabilidad cerebral46 y para una buena permeabilidad intestinal55 los valores de LogD deben ser mayores que 0 y menores que 3. En comparación, el valor medio de ClogP para los fármacos comercializados para el SNC es 2,5, lo que concuerda bien con el rango encontrado por Hansch et al.22
Demandados-apelantes, 459 F.3d 1033 (10th Cir. 2006)
