Castellion se distinguió entonces por sus innovaciones pedagógicas y publicó los Dialogues Sacrés, una selección de la Biblia que fue muchas veces reimpresa en toda Europa.
Sostuvo posteriormente fuertes divergencias teológicas con Calvino, debido a que Castellion no compartía en absoluto la teoría de la predestinación calvinista y opinaba que el origen del Cantar de los Cantares era un poema erótico.
Castellion tuvo, pues, que abandonar Ginebra, desplazándose a Basilea, donde al principio sufrió una situación de pobreza extrema.
Definió a los herejes como "aquellos que no están de acuerdo con nuestra opinión".
Luego lograron que en Basilea se prohibiera la publicación de la réplica de Castellion, Contra libellum Calvini, a la vez que hicieron diversas gestiones para lograr que Castellion fuera despedido de su puesto en la universidad, donde, por el contrario, se consolidó un círculo académico en torno suyo, integrado por Celio Curione, Martín Celario, David Joris, Bonifacio Amerbach y los impresores Pedro Perna y Juan Oporino.
Abrió el camino a Pierre Bayle (1647-1706), quien le consagró una extensa nota en su Dictionnaire Historique et Critique; a Rabaut Saint-Etienne (1743-1793), quien introdujo la libertad de conciencia en la Declaración de los Derechos del Hombre; y a Ferdinand Buisson (1841-1932), uno de los fundadores del laicismo francés.
En cuanto a la Filosofía, fue precursor de los grandes racionalistas clásicos, como fueron Spinoza y Descartes.
En la introducción al libro Zweig escribió: Y en su capítulo conclusivo decía: «El mundo es improductivo y estéril cuando no está lleno de alegría ni estimulado por la práctica de la libertad».