Un ácido borónico es un compuesto orgánico relacionado con el ácido bórico ( B(OH) 3 ) en el que uno de los tres grupos hidroxilo ( −OH ) se reemplaza por un grupo alquilo o arilo (representado por R en la fórmula general R−B(OH) 2 ). [1] Como compuesto que contiene un enlace carbono-boro , los miembros de esta clase pertenecen a la clase más grande de organoboranos .
Los ácidos borónicos actúan como ácidos de Lewis . Su característica única es que son capaces de formar complejos covalentes reversibles con azúcares , aminoácidos , ácidos hidroxámicos , etc. (moléculas con donantes de bases de Lewis vecinales , (1,2) u ocasionalmente (1,3) sustituidos ( alcohol , amina , carboxilato)). El p K a de un ácido borónico es ~9, pero pueden formar complejos de boronato tetraédricos con p K a ~7. Ocasionalmente se utilizan en el área de reconocimiento molecular para unirse a sacáridos para la detección fluorescente o el transporte selectivo de sacáridos a través de membranas.
Los ácidos borónicos se utilizan ampliamente en química orgánica como componentes básicos y productos intermedios, predominantemente en el acoplamiento de Suzuki . Un concepto clave en su química es la transmetalación de su residuo orgánico a un metal de transición.
El compuesto bortezomib con un grupo de ácido borónico es un fármaco utilizado en quimioterapia . El átomo de boro en esta molécula es una subestructura clave porque a través de él se bloquean ciertos proteosomas que de otro modo degradarían las proteínas. Se sabe que los ácidos borónicos se unen a las serinas del sitio activo y forman parte de los inhibidores de la lipasa pancreática porcina , [2] la subtilisina [3] y la proteasa Kex2 . [4] Además, los derivados del ácido borónico constituyen una clase de inhibidores de la acil-proteína tioesterasa humana 1 y 2, que son objetivos de los fármacos contra el cáncer dentro del ciclo Ras . [5]
Se cree que el grupo funcional del ácido borónico tiene una baja toxicidad inherente. Esta es una de las razones de la popularidad del acoplamiento de Suzuki en el desarrollo y la síntesis de agentes farmacéuticos. Sin embargo, recientemente se descubrió que una fracción significativa de los ácidos borónicos y sus derivados de uso común dan positivo en la prueba de Ames y actúan como mutágenos químicos . Se cree que el mecanismo de mutagenicidad implica la generación de radicales orgánicos a través de la oxidación del ácido borónico por el oxígeno atmosférico. [6]
En 1860, Edward Frankland fue el primero en informar sobre la preparación y el aislamiento de un ácido borónico. El ácido etilborónico se sintetizó mediante un proceso de dos etapas. Primero, el dietilzinc y el borato de trietilo reaccionaron para producir trietilborano . Luego, este compuesto se oxidó en el aire para formar ácido etilborónico. [7] [8] [9] Actualmente, se utilizan varias rutas sintéticas y se encuentran disponibles comercialmente muchos ácidos borónicos estables al aire.
Los ácidos borónicos suelen tener puntos de fusión altos y son propensos a formar anhídridos por pérdida de moléculas de agua, generalmente para dar trímeros cíclicos .
Los ácidos borónicos se pueden obtener mediante varios métodos. La forma más común es la reacción de compuestos organometálicos a base de litio o magnesio ( Grignards ) con ésteres de borato . [10] [11] [12] [13] Por ejemplo, el ácido fenilborónico se produce a partir de bromuro de fenilmagnesio y borato de trimetilo seguido de hidrólisis [14]
Otro método es la reacción de un arilsilano (RSiR 3 ) con tribromuro de boro (BBr 3 ) en una transmetalación a RBBr 2 seguida de hidrólisis ácida.
Un tercer método es la reacción catalizada por paladio de haluros de arilo y triflatos con ésteres de diboronilo en una reacción de acoplamiento conocida como reacción de borilación de Miyaura . Una alternativa a los ésteres en este método es el uso de ácido diborónico o tetrahidroxidiboro ([B(OH 2 )] 2 ). [15] [16] [17]
Los ésteres borónicos son ésteres formados entre un ácido borónico y un alcohol.
Los compuestos pueden obtenerse a partir de ésteres de borato [18] por condensación con alcoholes y dioles . El ácido fenilborónico puede autocondensarse al trímero cíclico llamado anhídrido de trifenilo o trifenilboroxina. [19]
Los compuestos con estructuras cíclicas de 5 miembros que contienen el enlace C–O–B–O–C se denominan dioxaborolanos y aquellos con anillos de 6 miembros, dioxaborinanos .
Los ácidos borónicos se utilizan en química orgánica en la reacción de Suzuki . En esta reacción, el átomo de boro intercambia su grupo arilo con un grupo alcoxi del paladio.
En el acoplamiento Chan-Lam , el ácido borónico alquílico, alquenílico o arílico reacciona con un compuesto que contiene N–H u O–H con Cu(II), como acetato de cobre(II) , y oxígeno y una base como piridina [20] [21], formando un nuevo enlace carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno, por ejemplo en esta reacción de 2-piridona con ácido trans -1-hexenilborónico:
La secuencia del mecanismo de reacción es la desprotonación de la amina, la coordinación de la amina con el cobre(II), la transmetalación (transferencia del grupo alquilo boro al cobre y del grupo acetato de cobre al boro), la oxidación de Cu(II) a Cu(III) por el oxígeno y, finalmente, la eliminación reductora de Cu(III) a Cu(I) con la formación del producto. La eliminación reductora directa de Cu(II) a Cu(0) también tiene lugar, pero es muy lenta. En los sistemas catalíticos, el oxígeno también regenera el catalizador de Cu(II).
En el acoplamiento Liebeskind-Srogl, un éster de tioles se acopla con un ácido borónico para producir una cetona .
El residuo orgánico del ácido borónico es un nucleófilo en adición conjugada también en conjunción con un metal. En un estudio, el éster de pinacol del ácido alilborónico se hace reaccionar con acetona de dibencilideno en una adición conjugada de este tipo: [22]
Otra adición conjugada es la de gramina con ácido fenilborónico catalizada por el dímero de cloruro de rodio y ciclooctadieno : [23]
Los ésteres borónicos se oxidan a los alcoholes correspondientes con base y peróxido de hidrógeno (para un ejemplo, consulte: carbenoide ).
En esta reacción, el diclorometillitio convierte el éster borónico en un boronato. A continuación, un ácido de Lewis induce una reorganización del grupo alquilo con desplazamiento del grupo cloro. Por último, un reactivo organometálico, como un reactivo de Grignard, desplaza el segundo átomo de cloro, lo que conduce de forma efectiva a la inserción de un grupo RCH 2 en el enlace CB. Otra reacción que presenta una migración de alquilo de boronato es la reacción de Petasis .
Los ésteres borónicos alílicos participan en desplazamientos alílicos electrofílicos de forma muy similar a la reacción de Sakurai . En un estudio, un reactivo de dialilación combina ambos [25] [nota 1] :
La hidrólisis de ésteres borónicos para volver al ácido borónico y al alcohol se puede lograr en ciertos sistemas con cloruro de tionilo y piridina . [26] Los ácidos o ésteres aril borónicos se pueden hidrolizar a los fenoles correspondientes mediante reacción con hidroxilamina a temperatura ambiente. [27]
El compuesto de diboro bis(pinacolato)diboro [28] reacciona con heterociclos aromáticos [29] o arenos simples [30] para formar un éster de arilboronato con catalizador de iridio [IrCl(COD)] 2 (una modificación del catalizador de Crabtree ) y base 4,4′-di-terc-butil-2,2′-bipiridina en una reacción de acoplamiento de CH, por ejemplo con benceno :
En una modificación, el areno reacciona utilizando solo un equivalente estequiométrico en lugar de un gran exceso utilizando el pinacolborano más económico : [31]
A diferencia de la sustitución aromática electrofílica (EAS) ordinaria, en la que predominan los efectos electrónicos , la regioselectividad en este tipo de reacción está determinada únicamente por el volumen estérico del complejo de iridio. Esto se aprovecha en una metabromación de m -xileno que, mediante AES estándar, daría el producto orto: [32] [nota 2]
La protodesboración es una reacción química que implica la protonólisis de un ácido borónico (u otro compuesto organoboránico) en la que se rompe un enlace carbono-boro y se reemplaza por un enlace carbono-hidrógeno. La protodesboración es una reacción secundaria no deseada bien conocida y frecuentemente asociada con reacciones de acoplamiento catalizadas por metales que utilizan ácidos borónicos (ver reacción de Suzuki ). Para un ácido borónico dado, la propensión a sufrir protodesboración es muy variable y depende de varios factores, como las condiciones de reacción empleadas y el sustituyente orgánico del ácido borónico:
La interacción covalente por pares entre los ácidos borónicos y los grupos hidroxilo presentes en los alcoholes y ácidos es rápida y reversible en soluciones acuosas . El equilibrio establecido entre los ácidos borónicos y los grupos hidroxilo presentes en los sacáridos se ha empleado con éxito para desarrollar una gama de sensores para sacáridos. [34] Una de las ventajas clave de esta estrategia covalente dinámica [35] radica en la capacidad de los ácidos borónicos para superar el desafío de la unión de especies neutras en medios acuosos. Si se organiza correctamente, la introducción de una amina terciaria dentro de estos sistemas supramoleculares permitirá que la unión se produzca a pH fisiológico y permitirá que los mecanismos de señalización, como la emisión de fluorescencia mediada por transferencia de electrones fotoinducida, informen del evento de unión.
Entre las posibles aplicaciones de esta investigación se incluyen los sistemas de control de la glucemia para ayudar a controlar la diabetes mellitus. Como los sensores emplean una respuesta óptica, el control podría lograrse utilizando métodos mínimamente invasivos; un ejemplo de ello es la investigación de una lente de contacto que contiene una molécula sensora basada en ácido borónico para detectar los niveles de glucosa en los fluidos oculares . [36]