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Ácido borónico

La estructura general de un ácido borónico, donde R es un sustituyente .

Un ácido borónico es un compuesto orgánico relacionado con el ácido bórico ( B(OH) 3 ) en el que uno de los tres grupos hidroxilo ( −OH ) se reemplaza por un grupo alquilo o arilo (representado por R en la fórmula general R−B(OH) 2 ). [1] Como compuesto que contiene un enlace carbono-boro , los miembros de esta clase pertenecen a la clase más grande de organoboranos .

Los ácidos borónicos actúan como ácidos de Lewis . Su característica única es que son capaces de formar complejos covalentes reversibles con azúcares , aminoácidos , ácidos hidroxámicos , etc. (moléculas con donantes de bases de Lewis vecinales , (1,2) u ocasionalmente (1,3) sustituidos ( alcohol , amina , carboxilato)). El p K a de un ácido borónico es ~9, pero pueden formar complejos de boronato tetraédricos con p K a ~7. Ocasionalmente se utilizan en el área de reconocimiento molecular para unirse a sacáridos para la detección fluorescente o el transporte selectivo de sacáridos a través de membranas.

Los ácidos borónicos se utilizan ampliamente en química orgánica como componentes básicos y productos intermedios, principalmente en el acoplamiento de Suzuki . Un concepto clave en su química es la transmetalación de su residuo orgánico a un metal de transición.

El compuesto bortezomib con un grupo de ácido borónico es un fármaco utilizado en quimioterapia . El átomo de boro en esta molécula es una subestructura clave porque a través de él se bloquean ciertos proteosomas que de otro modo degradarían las proteínas. Se sabe que los ácidos borónicos se unen a las serinas del sitio activo y forman parte de los inhibidores de la lipasa pancreática porcina , [2] la subtilisina [3] y la proteasa Kex2 . [4] Además, los derivados del ácido borónico constituyen una clase de inhibidores de la acil-proteína tioesterasa humana 1 y 2, que son objetivos de los fármacos contra el cáncer dentro del ciclo Ras . [5]

Estructura y síntesis

En 1860, Edward Frankland fue el primero en informar sobre la preparación y el aislamiento de un ácido borónico. El ácido etilborónico se sintetizó mediante un proceso de dos etapas. Primero, el dietilzinc y el borato de trietilo reaccionaron para producir trietilborano . Luego, este compuesto se oxidó en el aire para formar ácido etilborónico. [6] [7] [8] Actualmente, se utilizan varias rutas sintéticas y se encuentran disponibles comercialmente muchos ácidos borónicos estables al aire.

Los ácidos borónicos suelen tener puntos de fusión altos y son propensos a formar anhídridos por pérdida de moléculas de agua, generalmente para dar trímeros cíclicos .

Síntesis

Los ácidos borónicos se pueden obtener mediante varios métodos. La forma más común es la reacción de compuestos organometálicos a base de litio o magnesio ( Grignards ) con ésteres de borato . [9] [10] [11] [12] Por ejemplo, el ácido fenilborónico se produce a partir de bromuro de fenilmagnesio y borato de trimetilo seguido de hidrólisis [13]

PhMgBr + B(OMe) 3 → PhB(OMe) 2 + MeOMgBr
PhB(OMe) 2 + 2 H2O → PhB(OH) 2 + 2 MeOH

Otro método es la reacción de un arilsilano (RSiR 3 ) con tribromuro de boro (BBr 3 ) en una transmetalación a RBBr 2 seguida de hidrólisis ácida.

Un tercer método es la reacción catalizada por paladio de haluros de arilo y triflatos con ésteres de diboronilo en una reacción de acoplamiento conocida como reacción de borilación de Miyaura . Una alternativa a los ésteres en este método es el uso de ácido diborónico o tetrahidroxidiboro ([B(OH 2 )] 2 ). [14] [15] [16]

Ésteres borónicos (también llamados ésteres de boronato)

Los ésteres borónicos son ésteres formados entre un ácido borónico y un alcohol.

Los compuestos pueden obtenerse a partir de ésteres de borato [17] por condensación con alcoholes y dioles . El ácido fenilborónico puede autocondensarse al trímero cíclico llamado anhídrido trifenilo o trifenilboroxina. [18]

Los compuestos con estructuras cíclicas de 5 miembros que contienen el enlace C–O–B–O–C se denominan dioxaborolanos y aquellos con anillos de 6 miembros, dioxaborinanos .

Aplicaciones de la química orgánica

Reacción de acoplamiento de Suzuki

Los ácidos borónicos se utilizan en química orgánica en la reacción de Suzuki . En esta reacción, el átomo de boro intercambia su grupo arilo con un grupo alcoxi del paladio.

Acoplamiento Chan-Lam

En el acoplamiento Chan-Lam , el ácido borónico alquílico, alquenílico o arílico reacciona con un compuesto que contiene N–H u O–H con Cu(II), como acetato de cobre(II) , y oxígeno y una base como piridina [19] [20], formando un nuevo enlace carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno, por ejemplo en esta reacción de 2-piridona con ácido trans -1-hexenilborónico:

Acoplamiento Chan-Lam

La secuencia del mecanismo de reacción es la desprotonación de la amina, la coordinación de la amina con el cobre(II), la transmetalación (transferencia del grupo alquilo boro al cobre y del grupo acetato de cobre al boro), la oxidación de Cu(II) a Cu(III) por el oxígeno y, finalmente, la eliminación reductora de Cu(III) a Cu(I) con la formación del producto. En los sistemas catalíticos, el oxígeno también regenera el catalizador de Cu(II).

Acoplamiento Liebeskind-Srogl

En el acoplamiento Liebeskind-Srogl, un éster de tioles se acopla con un ácido borónico para producir una cetona .

Adición conjugada

El residuo orgánico del ácido borónico es un nucleófilo en adición conjugada también en conjunción con un metal. En un estudio, el éster de pinacol del ácido alilborónico se hace reaccionar con acetona de dibencilideno en una adición conjugada de este tipo: [21]

Ácidos borónicos en adición conjugada
El sistema catalizador en esta reacción es tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) / triciclohexilfosfina .

Otra adición conjugada es la de gramina con ácido fenilborónico catalizada por el dímero de cloruro de rodio y ciclooctadieno : [22]

Reacción de la gramina con ácido fenilborónico

Oxidación

Los ésteres borónicos se oxidan a los alcoholes correspondientes con base y peróxido de hidrógeno (para un ejemplo, consulte: carbenoide ).

Homologación

En esta reacción, el diclorometillitio convierte el éster borónico en un boronato. A continuación, un ácido de Lewis induce una reorganización del grupo alquilo con desplazamiento del grupo cloro. Por último, un reactivo organometálico, como un reactivo de Grignard, desplaza el segundo átomo de cloro, lo que conduce de forma efectiva a la inserción de un grupo RCH 2 en el enlace CB. Otra reacción que presenta una migración de alquilo de boronato es la reacción de Petasis .

Desplazamientos alílicos electrofílicos

Los ésteres borónicos alílicos participan en desplazamientos alílicos electrofílicos de forma muy similar a la reacción de Sakurai . En un estudio, un reactivo de dialilación combina ambos [24] [nota 1] :

Reactivo de doble alilación a base de éster borónico

Hidrólisis

La hidrólisis de ésteres borónicos para volver al ácido borónico y al alcohol se puede lograr en ciertos sistemas con cloruro de tionilo y piridina . [25] Los ácidos o ésteres aril borónicos se pueden hidrolizar a los fenoles correspondientes mediante reacción con hidroxilamina a temperatura ambiente. [26]

Reacciones de acoplamiento C–H

El compuesto dibórico bis(pinacolato)diboro [27] reacciona con heterociclos aromáticos [28] o arenos simples [29] para formar un éster arilboronato con catalizador de iridio [IrCl(COD)] 2 (una modificación del catalizador de Crabtree ) y base 4,4′-di-terc-butil-2,2′-bipiridina en una reacción de acoplamiento de CH, por ejemplo con benceno :

Activación de CH de iridio Miyaura Hartwig 2003

En una modificación, el areno reacciona utilizando solo un equivalente estequiométrico en lugar de un gran exceso utilizando el pinacolborano más económico : [30]

Borilación de areno de iridio Miyaura Hartwig 2005

A diferencia de la sustitución aromática electrofílica (EAS) ordinaria, en la que predominan los efectos electrónicos , la regioselectividad en este tipo de reacción está determinada únicamente por el volumen estérico del complejo de iridio. Esto se aprovecha en una metabromación de m -xileno que, mediante AES estándar, daría el producto orto: [31] [nota 2]

Metahalogenación Borilación de arilo Murphy 2007

Protonólisis

La protodesboración es una reacción química que implica la protonólisis de un ácido borónico (u otro compuesto organoboránico) en la que se rompe un enlace carbono-boro y se reemplaza por un enlace carbono-hidrógeno. La protodesboración es una reacción secundaria no deseada bien conocida y frecuentemente asociada con reacciones de acoplamiento catalizadas por metales que utilizan ácidos borónicos (ver reacción de Suzuki ). Para un ácido borónico dado, la propensión a sufrir protodesboración es muy variable y depende de varios factores, como las condiciones de reacción empleadas y el sustituyente orgánico del ácido borónico:

Una protodesboración sencilla en medio ácido
Una protodesboración sencilla en medio ácido

Química supramolecular

Reconocimiento de sacáridos

Un ejemplo de un complejo fluorescente de ácido diborónico y ácido tartárico [32]

La interacción covalente por pares entre los ácidos borónicos y los grupos hidroxilo presentes en los alcoholes y ácidos es rápida y reversible en soluciones acuosas . El equilibrio establecido entre los ácidos borónicos y los grupos hidroxilo presentes en los sacáridos se ha empleado con éxito para desarrollar una gama de sensores para sacáridos. [33] Una de las ventajas clave de esta estrategia covalente dinámica [34] radica en la capacidad de los ácidos borónicos para superar el desafío de la unión de especies neutras en medios acuosos. Si se organiza correctamente, la introducción de una amina terciaria dentro de estos sistemas supramoleculares permitirá que la unión se produzca a pH fisiológico y permitirá que los mecanismos de señalización, como la emisión de fluorescencia mediada por transferencia de electrones fotoinducida, informen del evento de unión.

Entre las posibles aplicaciones de esta investigación se incluyen los sistemas de control de la glucemia para ayudar a controlar la diabetes mellitus. Como los sensores emplean una respuesta óptica, el control podría lograrse utilizando métodos mínimamente invasivos; un ejemplo de ello es la investigación de una lente de contacto que contiene una molécula sensora basada en ácido borónico para detectar los niveles de glucosa en los fluidos oculares . [35]

Seguridad

Algunos ácidos borónicos de uso común y sus derivados dan positivo en la prueba de Ames y actúan como mutágenos químicos . Se cree que el mecanismo de mutagenicidad implica la generación de radicales orgánicos a través de la oxidación del ácido borónico por el oxígeno atmosférico. [36]


Notas

  1. ^ En esta secuencia, el desplazamiento alílico del éster borónico es catalizado por el trifluoruro de boro . En el segundo paso, el grupo hidroxilo se activa como grupo saliente mediante la conversión a un triflato por anhídrido tríflico ayudado por 2,6-lutidina . El producto final es un ciclopropano de vinilo . Nota: ee significa exceso enantiomérico .
  2. ^ Reacción in situ de segundo paso del éster de boronato con bromuro de cobre (II)

Referencias

  1. ^ IUPAC , Compendio de terminología química , 2.ª edición (el "Libro de oro") (1997). Versión corregida en línea: (2006–) "Ácidos borónicos". doi :10.1351/goldbook.B00714
  2. ^ Garner, CW (10 de junio de 1980). "Inhibidores del ácido borónico de la lipasa pancreática porcina". The Journal of Biological Chemistry . 255 (11): 5064–5068. doi : 10.1016/S0021-9258(19)70749-2 . ISSN  0021-9258. PMID  7372625.
  3. ^ Lindquist, RN; Terry, C. (enero de 1974). "Inhibición de la subtilisina por ácidos borónicos, análogos potenciales de intermediarios de reacción tetraédricos". Archivos de bioquímica y biofísica . 160 (1): 135–144. doi :10.1016/s0003-9861(74)80018-4. ISSN  0003-9861. PMID  4364061.
  4. ^ Holyoak, Todd; Wilson, Mark A.; Fenn, Timothy D.; Kettner, Charles A.; Petsko, Gregory A.; Fuller, Robert S.; Ringe, Dagmar (10 de junio de 2003). "2.4 Una estructura cristalina de resolución de la proteasa procesadora de hormonas prototípica Kex2 en complejo con un inhibidor de ácido borónico Ala-Lys-Arg". Bioquímica . 42 (22): 6709–6718. doi :10.1021/bi034434t. ISSN  0006-2960. PMID  12779325.
  5. ^ Zimmermann, Tobías J.; Hamburguesa, Marco; Tashiro, Etsu; Kondoh, Yasumitsu; Martínez, Nancy E.; Görmer, Kristina; Rosin-Steiner, Sigrid; Shimizu, Takeshi; Ozaki, Shoichiro (2 de enero de 2013). "Inhibidores de las acilproteínas tioesterasas 1 y 2 a base de boro". ChemBioChem . 14 (1): 115-122. doi :10.1002/cbic.201200571. ISSN  1439-7633. PMID  23239555. S2CID  205557212.
  6. ^ Frankland, E.; Duppa, BF (1860). "Vorläufige Notiz über Boräthyl". Justus Liebigs Ann. Química. 115 (3): 319. doi :10.1002/jlac.18601150324.
  7. ^ Frankland, E.; Duppa, B. (1860). "Sobre el éter bórico". Actas de la Royal Society . 10 : 568–570. doi : 10.1098/rspl.1859.0112 .
  8. ^ Frankland, E. (1862). "Sobre una nueva serie de compuestos orgánicos que contienen boro". J. Chem. Soc. 15 : 363–381. Código Bibliográfico :1862RSPT..152..167F. doi :10.1039/JS8621500363.
  9. ^ Dennis G. Hall, ed. (2005). Ácidos borónicos . Wiley. ISBN 978-3-527-30991-7.
  10. ^ Ejemplo: Kristensen, Jesper Langgaard; Lysén, Morten; Vedsø, Per; Begtrup, Mikael (2005). "Síntesis de ésteres arilborónicos sustituidos en posición orto mediante atrapamiento in situ de intermediarios inestables de litio: éster etílico del ácido 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)benzoico". Organic Syntheses . 81 : 134; Volúmenes recopilados , vol. 11, págs. 1015 prep= v81p0134.
  11. ^ Ejemplo: Li, Wenjie; Nelson, Dorian P.; Jensen, Mark S.; Scott Hoerrner, R.; Cai, Dongwei; Larsen, Robert D. (2005). "Síntesis de ácido 3-piridilborónico y su éster de pinacol. Aplicación del ácido 3-piridilborónico en el acoplamiento de Suzuki para preparar 3-piridin-3-ilquinolina". Síntesis orgánicas . 81 : 89; Volúmenes recopilados , vol. 11, pág. 393.
  12. ^ Charette, André B.; Lebel, Hélène (1999). "(2S,3S)-(+)-(3-Fenilciclopropil)metanol". Síntesis orgánicas . 76 : 86; Volúmenes recopilados , vol. 10, pág. 613.
  13. ^ Washburn, Robert M.; Levens, Ernest; Albright, Charles F.; Billig, Franklin A. (1959). "Anhídrido bencenoborónico". Síntesis orgánicas . 39 : 3; Volúmenes recopilados , vol. 4, pág. 68.
  14. ^ Pilarski, Lukasz T.; Szabó, Kálmán J. (2011). "Síntesis directa de ácidos organoborónicos catalizada por paladio". Edición internacional Angewandte Chemie . 50 (36): 8230–8232. doi :10.1002/anie.201102384. PMID  21721088.
  15. ^ Molander, Gary A.; Trice, Sarah LJ; Dreher, Spencer D. (2010). "Síntesis directa de ácido borónico catalizada por paladio a partir de cloruros de arilo: una ruta simplificada para obtener diversos derivados de ésteres de boronato". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 132 (50): 17701–17703. doi :10.1021/ja1089759. PMC 3075417. PMID  21105666 . 
  16. ^ Ishiyama, Tatsuo; Murata, Miki; Miyaura, Norio (1 de noviembre de 1995). "Reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio(0) de alcoxidiboro con haloarenos: un procedimiento directo para ésteres arilborónicos". The Journal of Organic Chemistry . 60 (23): 7508–7510. doi :10.1021/jo00128a024. S2CID  98029876.
  17. ^ Kidwell, RL; Murphy, M.; Darling, SD (1969). "Fenoles: 6-Metoxi-2-Naftol". Síntesis orgánicas . 49 : 90; Volúmenes recopilados , vol. 5, pág. 918.
  18. ^ Washburn, Robert M.; Levens, Ernest; Albright, Charles F.; Billig, Franklin A. (1959). "Anhídrido bencenoborónico". Síntesis orgánicas . 39 : 3; Volúmenes recopilados , vol. 4, pág. 68.
  19. ^ Chan, Dominic MT (2003). "El cobre promueve el acoplamiento cruzado de enlaces C–N y C–O con fenilo y piridilboronatos". Tetrahedron Letters . 44 (19): 3863–3865. doi :10.1016/S0040-4039(03)00739-1.
  20. ^ Lam, Patrick YS (2003). "Acoplamiento cruzado de enlaces C–N y C–O promovido/catalizado por cobre con ácido vinilborónico y sus utilidades". Tetrahedron Letters . 44 (26): 4927–4931. doi :10.1016/S0040-4039(03)01037-2.
  21. ^ Sieber, Joshua D. (2007). "Adición catalítica conjugada de grupos alilo a enonas activadas con estirilo". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 129 (8): 2214–2215. CiteSeerX 10.1.1.624.3153 . doi :10.1021/ja067878w. PMID  17266312. 
  22. ^ Gabriela (2007). "Sustitución bencílica de gramíneas con ácidos borónicos y catalizadores de rodio o iridio †". Cartas orgánicas . 9 (6): 961–964. doi :10.1021/ol063042m. PMID  17305348.
  23. ^ Matteson, Donald S. (1986). "Síntesis selectiva quiral del 99 % a través de ésteres borónicos de pinanediol: feromonas de insectos, dioles y un aminoalcohol". Journal of the American Chemical Society . 108 (4): 810–819. doi :10.1021/ja00264a039.
  24. ^ Peng, Feng (2007). "Reactivos de doble alilación simples, estables y versátiles para la preparación estereoselectiva de compuestos esqueléticamente diversos". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 129 (11): 3070–3071. doi :10.1021/ja068985t. PMID  17315879.
  25. ^ Matteson, Donald S. (2003). "Nuevas síntesis asimétricas con ésteres borónicos y fluoroboranos" (PDF) . Pure Appl. Chem . 75 (9): 1249–1253. doi :10.1351/pac200375091249. S2CID  15944330.
  26. ^ Kianmehr, Ebrahim; Yahyaee, Maryam; Tabatabai, Katayoun (2007). "Una conversión suave de ácidos arilborónicos y sus ésteres de pinacolil boronato en fenoles utilizando hidroxilamina". Tetrahedron Letters . 48 (15): 2713–2715. doi :10.1016/j.tetlet.2007.02.069.
  27. ^ Ishiyama, Tatsuo; Murata, Miki; Ahiko, Taka-aki; Miyaura, Norio (2000). "Bis (pinacolato) diboro". Síntesis orgánicas . 77 : 176; Volúmenes recopilados , vol. 10, pág. 115.
  28. ^ Takagi, Jun (2002). "Reacción de acoplamiento C–H catalizada por iridio de compuestos heteroaromáticos con bis(pinacolato)diboro: síntesis regioselectiva de heteroarilboronatos". Tetrahedron Letters . 43 (32): 5649–5651. doi :10.1016/S0040-4039(02)01135-8. hdl : 2115/56222 .
  29. ^ Ishiyama, Tatsuo (2002). "Borilación de arenos catalizada por iridio suave. Altos números de recambio, reacciones a temperatura ambiente y aislamiento de un intermediario potencial". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 124 (3): 390–391. doi :10.1021/ja0173019. PMID  11792205.
  30. ^ Ishiyama, Tatsuo (2003). "Borilación a temperatura ambiente de arenos y heteroarenos utilizando cantidades estequiométricas de pinacolborano catalizada por complejos de iridio en un disolvente inerte". Chemical Communications (23): 2924–5. doi :10.1039/b311103b. hdl : 2115/56377 . PMID :  14680243. S2CID  : 34802662.
  31. ^ Murphy, Jaclyn M. (2007). "Metahalogenación de arenos 1,3-disustituidos mediante borilación de arenos catalizada por iridio". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 129 (50): 15434–15435. doi :10.1021/ja076498n. PMID  18027947.
  32. ^ Zhao, Jianzhang; Davidson, Matthew G.; Mahon, Mary F.; Kociok-Köhn, Gabriele; James, Tony D. (2004). "Un sensor fluorescente enantioselectivo para ácidos de azúcar". J. Am. Chem. Soc . 126 (49): 16179–16186. doi :10.1021/ja046289s. PMID  15584754.
  33. ^ James, Tony D.; Phillips, Marcus D.; Shinkai, Seiji (2006). Ácidos borónicos en el reconocimiento de sacáridos . doi :10.1039/9781847557612. ISBN 978-0-85404-537-2.
  34. ^ Rowan, Stuart J .; Cantrill, Stuart J.; Cousins, Graham RL; Sanders, Jeremy KM; Stoddart, J. Fraser (2002). "Química covalente dinámica". Angewandte Chemie International Edition . 41 (6): 898–952. doi :10.1002/1521-3773(20020315)41:6<898::AID-ANIE898>3.0.CO;2-E. PMID  12491278.
  35. ^ US 6850786, Wayne Front March, "Sensor de analito ocular", publicado el 1 de febrero de 2005 
  36. ^ Hansen, Marvin M.; Jolly, Robert A.; Linder, Ryan J. (29 de julio de 2015). "Ácidos borónicos y derivados: investigación de las relaciones estructura-actividad para la mutagenicidad". Investigación y desarrollo de procesos orgánicos . 19 (11): 1507–1516. doi :10.1021/acs.oprd.5b00150. ISSN  1083-6160.

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