Existe una amplia variedad de ácidos grasos que se encuentran en la naturaleza. Se consideran esenciales dos clases de ácidos grasos, los ácidos grasos omega-3 y omega-6 . Los ácidos grasos esenciales son necesarios para el ser humano, pero el organismo no los puede sintetizar y, por lo tanto, deben obtenerse de los alimentos. Los omega-3 y omega-6 se utilizan en algunas vías de señalización celular y participan en la mediación de la inflamación , la síntesis de proteínas y las vías metabólicas en el cuerpo humano.
El ácido araquidónico (AA) es un ácido graso esencial omega-6 de 20 carbonos. [1] Se encuentra a la cabeza de la "cascada del ácido araquidónico", que inicia 20 vías de señalización diferentes que controlan una amplia gama de funciones biológicas, incluida la inflamación , el crecimiento celular y el sistema nervioso central . [2] [3] La mayoría de los AA en el cuerpo humano se derivan del ácido linoleico de la dieta (18:2 ω-6), que se encuentra en nueces , semillas , aceites vegetales y grasas animales . [4] [5] [6]
Otros ácidos grasos esenciales de la dieta participan en la señalización inflamatoria y pueden oponerse al impacto de la cascada del ácido araquidónico. Por ejemplo, el EPA (20:5 ω-3) compite con el AA y se ingiere del pescado azul , del aceite de algas o del ácido alfa-linolénico (derivado de las nueces , el aceite de cáñamo y el aceite de lino ). Otro ejemplo es el DGLA (20:3 ω-6) , derivado del GLA dietético (18:3 ω-6) , que también se encuentra en el aceite de borraja . Estas dos cascadas paralelas suavizan los efectos promotores de la inflamación de eicosanoides específicos elaborados a partir de AA.
La dieta de hace un siglo tenía mucho menos ω-3 que la dieta de los primeros cazadores-recolectores , pero también mucha menos contaminación que la actual, [7] lo que evoca la respuesta inflamatoria. También podemos observar la proporción de ω-3 a ω-6 en comparación con sus dietas. Estos cambios han ido acompañados de un aumento de las tasas de muchas enfermedades (las llamadas enfermedades de la civilización ) que implican procesos inflamatorios. En la actualidad existe evidencia muy sólida [8] de que varias de estas enfermedades mejoran aumentando el ω-3 en la dieta. También hay más evidencia preliminar que muestra que el ω-3 en la dieta puede aliviar los síntomas de varios trastornos psiquiátricos. [9]
Los eicosanoides son moléculas de señalización derivadas de los ácidos grasos esenciales (AGE). Son una vía importante por la que actúan los AGE en el cuerpo. Hay cuatro clases de eicosanoides y dos o tres series dentro de cada clase.
Las membranas plasmáticas de las células contienen fosfolípidos , compuestos por una cabeza de fosfato hidrófilo y dos colas de ácidos grasos hidrófobos . Algunos de estos ácidos grasos son ácidos grasos esenciales poliinsaturados de 20 carbonos (AA, EPA o DGLA). [ cita necesaria ] En respuesta a diversas señales inflamatorias, estos AGE se escinden del fosfolípido y se liberan como ácidos grasos libres. A continuación, los AGE se oxigenan (por cualquiera de dos vías) y se modifican aún más, produciendo los eicosanoides. [ cita necesaria ] La oxidación con ciclooxigenasa (COX) elimina dos dobles enlaces C = C , lo que da lugar a las series TX , PG y PGI . La oxidación con lipoxigenasa no elimina los dobles enlaces C=C y conduce a la LK . [10]
Después de la oxidación, los eicosanoides se modifican aún más, formando una serie . Los miembros de una serie se diferencian por una letra y se numeran según el número de dobles enlaces, que no cambia dentro de una serie. Por ejemplo, la acción de la ciclooxigenasa sobre AA (con 4 dobles enlaces) conduce a los tromboxanos de la serie 2 [3] (TXA 2 , TXB 2 ... ), cada uno con dos dobles enlaces. La acción de la ciclooxigenasa sobre el EPA (con 5 dobles enlaces) da lugar a los tromboxanos de serie 3 (TXA 3 , TXB 3 , etc.), cada uno con tres dobles enlaces. Hay excepciones a este patrón, algunas de las cuales indican estereoquímica (PGF 2α ).
La tabla (1) muestra estas secuencias para AA (20:4 ω-6). Las secuencias para EPA (20:5 ω-3) y DGLA (20:3 ω-6) son análogas.
Todos los prostanoides son ácidos prostanoicos sustituidos . La página Prostenoid del Cyberlipid Center [11] ilustra el compuesto original y los anillos asociados con cada letra de la serie.
La IUPAC y la IUBMB utilizan el término equivalente icosanoide . [11]
En la cascada del ácido araquidónico, el ácido linoleico de la dieta (18:2 ω-6) se desatura y se alarga para formar ácido araquidónico (y otros ácidos omega-6), que luego se esterifica en un fosfolípido en la membrana celular . [12] A continuación, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios , como la contaminación del aire , el tabaquismo , el humo de segunda mano , los aceites vegetales hidrogenados y otras toxinas exógenas, se genera fosfolipasa que escinde este fosfolípido, liberando AA como un ácido graso libre . [ cita necesaria ] Los AA pueden luego oxigenarse y luego modificarse aún más para formar eicosanoides : agentes autocrinos y paracrinos que se unen a los receptores de la célula o de sus vecinas para alertar al sistema inmunológico sobre el daño celular. Alternativamente, el AA puede difundirse hacia el núcleo celular e interactuar con factores de transcripción para controlar la transcripción del ADN para citoquinas u otras hormonas.
Se ha descubierto que los eicosanoides de los AA promueven la inflamación. Los de GLA ( a través de DGLA) y de EPA son generalmente menos inflamatorios, inactivos o antiinflamatorios. (Esta generalización está matizada: un eicosanoide puede ser proinflamatorio en un tejido y antiinflamatorio en otro. ( Ver discusión sobre PGE 2 en Calder [13] o Tilley. [14] ).
La Figura 2 muestra las cadenas de síntesis ω-3 y -6, junto con los principales eicosanoides de AA, EPA y DGLA.
El ω-3 y el GLA en la dieta contrarrestan los efectos inflamatorios de los eicosanoides de AA de tres maneras: desplazamiento, inhibición competitiva y contrarrestación directa.
El ω-3 dietético disminuye las concentraciones tisulares de AA. Los estudios en animales muestran que el aumento de ω-3 en la dieta disminuye los AA en el cerebro y otros tejidos. [15] El ácido alfa -linolénico (18:3 ω-3) contribuye desplazando al ácido linoleico (18:2 ω-6) de las enzimas elongasa y desaturasa que producen AA. EPA inhibe la liberación de AA de la membrana celular por parte de la fosfolipasa A2. [16] Otros mecanismos que implican el transporte de AGE también pueden desempeñar un papel.
Lo contrario es cierto: el alto contenido de ácido linoleico en la dieta disminuye la conversión del cuerpo de ácido α-linolénico en EPA. Sin embargo, el efecto no es tan fuerte; la desaturasa tiene una mayor afinidad por el ácido α-linolénico que por el ácido linoleico. [17]
DGLA y EPA compiten con AA por el acceso a las enzimas ciclooxigenasa y lipoxigenasa. Entonces, la presencia de DGLA y EPA en los tejidos reduce la producción de eicosanoides de AA . Por ejemplo, el GLA dietético aumenta el DGLA tisular y reduce el TXB 2 . [18] [19] Asimismo, EPA inhibe la producción de PG y TX de la serie 2. [13] Aunque DGLA no forma LT, un derivado de DGLA bloquea la transformación de AA en LT. [20]
Algunos eicosanoides derivados de DGLA y EPA contrarrestan a sus homólogos derivados de AA. Por ejemplo, DGLA produce PGE 1 , que contrarresta poderosamente la PGE 2 . [21] La EPA produce la prostaciclina antiagregante PGI 3 [22] . También produce el leucotrieno LTB 5 , que vicia la acción del LTB 4 derivado de AA . [23]
Los estudios han demostrado que el ácido linoleico oxidado (LA, 18:2 ω-6) en la dieta tiene propiedades inflamatorias. En el cuerpo, el LA se desatura para formar GLA (18:3 ω-6), pero el GLA dietético es antiinflamatorio. Algunas observaciones explican parcialmente esta paradoja: el LA compite con el ácido α-linolénico (ALA, 18:3 ω-3) por la Δ6-desaturasa y, por lo tanto, eventualmente inhibe la formación de EPA antiinflamatorio (20:5 ω-3). Por el contrario, el GLA no compite por la Δ6-desaturasa. El producto de elongación del GLA, DGLA (20:3 ω-6), compite con 20:4 ω-3 por la Δ5-desaturasa, y se podría esperar que esto hiciera que el GLA fuera inflamatorio, pero no es así, tal vez porque este paso no es necesario. No determina la tasa . La Δ6-desaturasa parece ser el paso limitante de la velocidad; 20:4 ω-3 no se acumula significativamente en los lípidos corporales.
DGLA inhibe la inflamación mediante inhibición competitiva y contrarrestación directa (ver arriba). El GLA de la dieta provoca un aumento brusco del DGLA en las membranas de los glóbulos blancos, mientras que el LA no. Esto puede reflejar la falta de desaturasa de los glóbulos blancos. La suplementación con GLA en la dieta aumenta el DGLA sérico sin aumentar los AA séricos. [21] [24]
Es probable que algo de GLA dietético eventualmente forme AA y contribuya a la inflamación. Los estudios en animales indican que el efecto es pequeño. [19] La observación empírica de los efectos reales del GLA sostiene que dominan los efectos antiinflamatorios del DGLA. [25]
Las rutas de señalización de eicosanoides son complejas. Por tanto, es difícil caracterizar la acción de cualquier eicosanoide en particular. Por ejemplo, la PGE 2 se une a cuatro receptores, denominados EP 1–4 . Cada uno está codificado por un gen independiente y algunos existen en múltiples isoformas . Cada receptor EP, a su vez, se acopla a una proteína G. Los receptores EP 2 , EP 4 y una isoforma de los receptores EP 3 se acoplan a G s . Esto aumenta el AMPc intracelular y es antiinflamatorio. EP 1 y otras isoformas EP 3 se acoplan a G q . Esto conduce a un aumento del calcio intracelular y es proinflamatorio. Finalmente, otra isoforma EP 3 se acopla a Gi , lo que disminuye el AMPc y aumenta el calcio. Muchas células del sistema inmunológico expresan múltiples receptores que acoplan estas vías aparentemente opuestas. [14] Presumiblemente, la PGE 3 derivada de la EPA tiene un efecto algo diferente en este sistema, pero no está bien caracterizado.
La cascada del ácido araquidónico es posiblemente el sistema de señalización más elaborado con el que tienen que lidiar los neurobiólogos.
Daniele Piomelli Ácido araquidónico [3]
La cascada del ácido araquidónico se desarrolla de forma algo diferente en el sistema nervioso central (SNC). Las neurohormonas , neuromoduladores o neurotransmisores actúan como primeros mensajeros. Activan los fosfolípidos para liberar AA de las membranas de las células neuronales como un ácido graso libre. [ cita necesaria ] Durante su corta vida útil, el AA libre puede afectar la actividad de los canales iónicos y las proteínas quinasas de las neuronas . O puede metabolizarse para formar eicosanoides, ácidos epoxieicosatrienoicos (EET), neuroprotectina D o varios endocannabinoides ( anandamida y sus análogos).
Las acciones de los eicosanoides en el cerebro no están tan bien caracterizadas como en la inflamación. Los estudios sugieren que actúan como segundos mensajeros dentro de la neurona, posiblemente controlando la inhibición presináptica y la activación de la proteína quinasa C. También actúan como mediadores paracrinos, actuando a través de las sinapsis con las células cercanas. Los efectos de estas señales no se comprenden bien. (Piomelli, 2000) afirma que hay poca información disponible.
Las neuronas del SNC están organizadas como grupos interconectados de células funcionalmente relacionadas (por ejemplo, en los sistemas sensoriales). Lo ideal sería utilizar un factor difusible liberado desde una neurona al líquido intersticial y capaz de interactuar con receptores de membrana en células adyacentes para "sincronizar" la actividad de un conjunto de células neurales interconectadas. Además, durante el desarrollo y en ciertas formas de aprendizaje, las células postsinápticas pueden secretar factores reguladores que se difunden nuevamente al componente presináptico, determinando su supervivencia como terminal activo, la amplitud de su germinación y su eficacia en la secreción de neurotransmisores, un fenómeno conocido como regulación retrógrada. Los estudios han propuesto que los metabolitos del ácido araquidónico participan en la señalización retrógrada y otras formas de modulación local de la actividad neuronal.
Las cascadas EPA y DGLA también están presentes en el cerebro y se han detectado sus metabolitos eicosanoides. Los efectos de las cascadas de EPA y DGLA sobre los procesos mentales y neuronales no están tan bien caracterizados como sus efectos sobre la inflamación.
La Figura 2 muestra dos vías de EPA a DHA , incluida la excepcional derivación de Sprecher .
El 5-LO actúa en el quinto carbono del grupo carboxilo . Otras lipoxigenasas (8-LO, 12-LO y 15-LO) producen otros productos similares a los eicosanoides. Para actuar, el 5-LO utiliza la enzima de membrana nuclear proteína activadora de la 5-lipoxigenasa ( FLAP ), primero un ácido hidroperoxieicosatetraenoico ( HPETE ) y luego el primer leucotrieno, LTA.
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of April 2024 (link){{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )