Proteína activadora de 5-lipoxigenasa

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.

La proteína activadora de la araquidonato 5-lipoxigenasa también conocida como proteína activadora de la 5-lipoxigenasa , o FLAP , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ALOX5AP . ^{[4] [5]}

Función

FLAP es necesario para la activación de la 5-lipoxigenasa y por lo tanto para la producción de leucotrienos , ácido 5-hidroxieicosatetraenoico , ácido 5-oxo-eicosatetraenoico y mediadores pro-resolutivos especializados de las clases de lipoxina y resolvina . ^{[6] [7]} Es una proteína integral dentro de la membrana nuclear. FLAP es necesario en la síntesis de leucotrienos, que son mediadores lipídicos de la inflamación implicados en enfermedades respiratorias y cardiovasculares. FLAP funciona como un anclaje de membrana para la 5-lipooxigenasa y como una proteína de unión a aminas. No se comprende completamente cómo FLAP activa la 5-lipooxigenasa, pero existe una interacción física entre los dos. ^{[ cita necesaria ]} La estructura FLAP consta de 4 hélices alfa transmembrana, pero se encuentran en trímero formando un barril. El cañón tiene aproximadamente 60 Å de alto y 36 Å de ancho. ^[8]

Significación clínica

Los leucotrienos, que requieren la síntesis de la proteína FLAP, tienen un papel patológico establecido en las enfermedades alérgicas y respiratorias. La evidencia genética animal y humana sugiere que también pueden tener un papel importante en la aterosclerosis, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. ^[9] La estructura de FLAP proporciona una herramienta para el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades respiratorias y cardiovasculares y para el diseño de experimentos enfocados a investigar la biología celular de FLAP y su papel en la biosíntesis de leucotrienos. ^{[8] [10]}

Inhibidores

• AM-679 ^[11]
• MK-886 ^[12]
• Veliflapón (BAHÍA X1005)

Referencias

1. GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000060063 - Ensembl , mayo de 2017
2. "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
3. "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. Kennedy BP, Diehl RE, Boie Y, Adam M, Dixon RA (mayo de 1991). "Caracterización de genes y análisis del promotor de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa humana (FLAP)". La Revista de Química Biológica . 266 (13): 8511–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)93004-8 . PMID  1673682.
5. Yandava CN, Kennedy BP, Pillari A, Duncan AM, Drazen JM (febrero de 1999). "Mapeo híbrido citogenético y de radiación de la proteína activadora de la araquidonato 5-lipoxigenasa humana (ALOX5AP) en el cromosoma 13q12". Genómica . 56 (1): 131–3. doi :10.1006/geno.1998.5651. PMID  10036194.
6. Peters-Golden M, Brock TG (2003). "5-lipoxigenasa y FLAP". Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales . 69 (2–3): 99–109. doi :10.1016/S0952-3278(03)00070-X. PMID  12895592.
7. Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD (2015). "Mediadores lipídicos en la resolución de la inflamación". Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología . 7 (2): a016311. doi : 10.1101/cshperspect.a016311. PMC 4315926 . PMID  25359497. 
8. PDB : 2q7r ​; Ferguson AD, McKeever BM, Xu S, Wisniewski D, Miller DK, Yamin TT, Spencer RH, Chu L, Ujjainwalla F, Cunningham BR, Evans JF, Becker JW (julio de 2007). "Estructura cristalina de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa humana unida a inhibidor". Ciencia . 317 (5837): 510–2. Código Bib : 2007 Ciencia... 317.. 510F. doi : 10.1126/ciencia.1144346 . PMID  17600184. S2CID  31544959.
9. Kaushal, Ritesh; Pal, Prodipto; Bueno, Kathleen; Haverbusch, María; Flaherty, Mateo; Moomaw, Charles; Sekar, Padmini; Kissela, Brett; Kleindorfer, Amanecer; Chakraborty, Ranajit; Broderick, José; Deka, Ranjan; Woo, Daniel (1 de junio de 2007). "Asociación de ALOX5AP con accidente cerebrovascular isquémico: un estudio de casos y controles de base poblacional". Genética Humana . 121 (5): 601–607. doi :10.1007/s00439-007-0338-y. ISSN  1432-1203. PMID  17387518. S2CID  20183625.
10. Evans, Jilly F.; Ferguson, Andrew D.; Mosley, Ralph T.; Hutchinson, John H. (febrero de 2008). "¿De qué se trata FLAP?: inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa para enfermedades inflamatorias". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 29 (2): 72–78. doi :10.1016/j.tips.2007.11.006. ISSN  0165-6147. PMID  18187210.
11. Musiyenko A, Correa L, Stock N, Hutchinson JH, Lorrain DS, Bain G, Evans JF, Barik S (noviembre de 2009). "Un nuevo inhibidor de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, AM679, reduce la inflamación en el ojo del ratón infectado por el virus respiratorio sincitial". Inmunología clínica y de vacunas . 16 (11): 1654–9. doi :10.1128/CVI.00220-09. PMC 2772391 . PMID  19759251. 
12. Gillard, J.; Ford-Hutchinson, AW; Chan, C.; Charleson, S.; Denis, D.; fomentar, A.; Fortín, R.; Léger, S.; McFarlane, CS; Morton, H.; Piechuta, H.; Riendeau, D.; Rouzer, California; Rokach, J.; Joven, R. (1 de mayo de 1989). "L-663,536 (MK-886) (ácido 3-[1-(4-clorobencil)-3-t-butil-tio-5-isopropilindol-2-il]-2,2-dimetilpropanoico), un nuevo medicamento administrado por vía oral inhibidor activo de la biosíntesis de leucotrienos". Revista Canadiense de Fisiología y Farmacología . 67 (5): 456–464. doi :10.1139/y89-073. ISSN  0008-4212. PMID  2548691.

Otras lecturas

• Bevan S, Lorenz MW, Sitzer M, Markus HS (marzo de 2009). "Variación genética en la vía de los leucotrienos y el espesor de la íntima-media carotídea: un estudio de replicación en 2 etapas". Ataque . 40 (3): 696–701. doi : 10.1161/STROKEAHA.108.525733 . PMID  19131661.
• Yoshida T, Kato K, Yokoi K, Watanabe S, Metoki N, Yoshida H, Satoh K, Aoyagi Y, Nishigaki Y, Suzuki T, Nozawa Y, Yamada Y (abril de 2009). "Asociación de variantes genéticas con enfermedad renal crónica en individuos japoneses con diabetes mellitus tipo 2". Revista Internacional de Medicina Molecular . 23 (4): 529–37. doi : 10.3892/ijmm_00000161 . PMID  19288030.
• He YL, Zhu M, Jin XP, Zhou YL (noviembre de 2009). "[Relación del polimorfismo de SG13S114A/T en el gen ALOX5AP con infarto cerebral aterosclerótico]". Zhejiang de Xue Xue Bao. Yi Xue Ban = Revista de la Universidad de Zhejiang. Ciencias Médicas . 38 (6): 630–3. doi :10.3785/j.issn.1008-9292.2009.06.013. PMID  20014490.
• Quarta G, Stanzione R, Evangelista A, Zanda B, Di Angelantonio E, Marchitti S, Di Castro S, Di Vavo M, Volpe M, Rubattu S (noviembre de 2009). "Genes de la proteína activadora de fosfodiesterasa 4D y 5-lipoxigenasa y riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en sardos". Revista europea de genética humana . 17 (11): 1448–53. doi :10.1038/ejhg.2009.71. PMC  2986684 . PMID  19417766.
• Wang Q (mayo de 2005). "Genética molecular de la enfermedad de las arterias coronarias". Opinión actual en cardiología . 20 (3): 182–8. doi :10.1097/01.hco.0000160373.77190.f1. PMC  1579824 . PMID  15861005.
• McGeachie M, Ramoni RL, Mychaleckyj JC, Furie KL, Dreyfuss JM, Liu Y, Herrington D, Guo X, Lima JA, Post W, Rotter JI, Rich S, Sale M, Ramoni MF (diciembre de 2009). "Modelo predictivo integrador de calcificación de arterias coronarias en aterosclerosis". Circulación . 120 (24): 2448–54. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.109.865501. PMC  2810344 . PMID  19948975.
• York TP, Vargas-Irwin C, Anderson WH, van den Oord EJ (mayo de 2009). "Estudio farmacogenético del asma utilizando modelos de mezcla finita para manejar la heterogeneidad de la respuesta al fármaco". Farmacogenómica . 10 (5): 753–67. doi :10.2217/pgs.09.19. PMID  19450127.
• Bizzintino JA, Khoo SK, Zhang G, Martin AC, Rueter K, Geelhoed GC, Goldblatt J, Laing IA, Le Souëf PN, Hayden CM (julio de 2009). "Los polimorfismos de la vía de los leucotrienos se asocian con una producción alterada de cisteinil leucotrienos en niños con asma aguda". Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales . 81 (1): 9-15. doi :10.1016/j.plefa.2009.05.022. PMID  19524426.
• Zintzaras E, Rodopoulou P, Sakellaridis N (marzo de 2009). "Variantes del gen de la proteína activadora de la araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOX5AP) y riesgo de accidente cerebrovascular: una revisión y un metanálisis de la asociación del gen HuGE y la enfermedad". Revista Estadounidense de Epidemiología . 169 (5): 523–32. doi : 10.1093/aje/kwn368 . PMID  19126581.
• van der Net JB, Janssens AC, Defesche JC, Kastelein JJ, Sijbrands EJ, Steyerberg EW (febrero de 2009). "Utilidad de los polimorfismos genéticos y factores de riesgo convencionales para predecir la enfermedad coronaria en pacientes con hipercolesterolemia familiar". La Revista Estadounidense de Cardiología . 103 (3): 375–80. doi :10.1016/j.amjcard.2008.09.093. PMID  19166692.
• Liu J, Sun K, Bai Y, Zhang W, Wang X, Wang Y, Wang H, Chen J, Song X, Xin Y, Liu Z, Hui R (junio de 2009). "Asociación de la interacción de tres genes entre MTHFR, ALOX5AP y NOTCH3 con accidente cerebrovascular trombótico: un estudio multicéntrico de casos y controles". Genética Humana . 125 (5–6): 649–56. doi :10.1007/s00439-009-0659-0. PMID  19373490. S2CID  21475249.
• Zhao J, Quyyumi AA, Patel R, Zafari AM, Veledar E, Onufrak S, Shallenberger LH, Jones L, Vaccarino V (septiembre de 2009). "Asociación de depresión específica del sexo y un haplotipo en el gen de la hidrolasa del leucotrieno A4". Medicina Psicosomática . 71 (7): 691–6. doi :10.1097/PSY.0b013e3181b05c57. PMC  3113512 . PMID  19622707.
• Matarin M, Brown WM, Dena H, Britton A, De Vrieze FW, Brott TG, Brown RD, Worrall BB, Case LD, Chanock SJ, Metter EJ, Ferruci L, Gamble D, Hardy JA, Rich SS, Singleton A, Meschia JF (noviembre de 2009). "Polimorfismos de genes candidatos para el accidente cerebrovascular isquémico". Ataque . 40 (11): 3436–42. doi :10.1161/STROKEAHA.109.558015. PMC  2784015 . PMID  19729601.
• Tsai AK, Li N, Hanson NQ, Tsai MY, Tang W (diciembre de 2009). "Asociaciones de polimorfismos genéticos de la proteína activadora de araquidonato 5-lipoxigenasa con riesgo de enfermedad de las arterias coronarias en una población europeo-americana". Aterosclerosis . 207 (2): 487–91. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2009.06.018. PMID  19596330.
• Strid T, Svartz J, Franck N, Hallin E, Ingelsson B, Söderström M, Hammarström S (abril de 2009). "Distintas partes de la leucotrieno C (4) sintasa interactúan con la 5-lipoxigenasa y la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 381 (4): 518–22. doi :10.1016/j.bbrc.2009.02.074. PMID  19233132.
• Drenos F, Talmud PJ, Casas JP, Smeeth L, Palmen J, Humphries SE, Hingorani AD (junio de 2009). "Asociaciones integradas de genotipos con múltiples biomarcadores sanguíneos relacionados con el riesgo de enfermedad coronaria". Genética Molecular Humana . 18 (12): 2305–16. doi :10.1093/hmg/ddp159. PMC  2685759 . PMID  19336475.
• Vickers PJ (octubre de 1995). "Proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP)". Revista de mediadores lipídicos y señalización celular . 12 (2–3): 185–94. doi :10.1016/0929-7855(95)00018-L. PMID  8777565.
• Via M, De Giacomo A, Corvol H, Eng C, Seibold MA, Gillett C, Galanter J, Sen S, Tcheurekdjian H, Chapela R, Rodríguez-Santana JR, Rodríguez-Cintrón W, Thyne S, Avila PC, Choudhry S, González Burchard E (abril de 2010). "El papel de los genes LTA4H y ALOX5AP en el riesgo de asma en latinos". Alergia Clínica y Experimental . 40 (4): 582–9. doi :10.1111/j.1365-2222.2009.03438.x. PMC  2866051 . PMID  20067482.
• Steinhilber D (julio de 1994). "5-Lipoxigenasa: expresión enzimática y regulación de la actividad". Pharmaceutica Acta Helvetiae . 69 (1): 3–14. doi :10.1016/0031-6865(94)90024-8. PMID  7938075.
• Oosterveer DM, Versmissen J, Yazdanpanah M, van der Net JB, Defesche JC, Kastelein JJ, Sijbrands EJ (septiembre de 2009). "Las variantes del gen de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (ALOX5AP) se asocian con la presencia de xantomas en la hipercolesterolemia familiar". Aterosclerosis . 206 (1): 223–7. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2009.02.019. PMID  19361804.

enlaces externos

• Proteína + activadora de 5-lipoxigenasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Ubicación del genoma humano ALOX5AP y página de detalles del gen ALOX5AP en el navegador del genoma de UCSC .