El escape antigénico , escape inmunológico , evasión inmune o mutación de escape ocurre cuando el sistema inmunológico de un huésped , especialmente de un ser humano, es incapaz de responder a un agente infeccioso : el sistema inmunológico del huésped ya no es capaz de reconocer y eliminar un patógeno , como por ejemplo un virus . Este proceso puede ocurrir de diferentes maneras, tanto de naturaleza genética como ambiental. [1] Dichos mecanismos incluyen la recombinación homóloga y la manipulación y resistencia de las respuestas inmunes del huésped. [2]
Diferentes antígenos pueden escapar mediante diversos mecanismos. Por ejemplo, los parásitos tripanosoma africanos son capaces de eliminar los anticuerpos del huésped , así como resistir la lisis e inhibir partes de la respuesta inmune innata . [3] Una bacteria, Bordetella pertussis , es capaz de escapar de la respuesta inmune al inhibir que los neutrófilos y macrófagos invadan el sitio de la infección desde el principio. [4] Una causa del escape antigénico es que los epítopos de un patógeno (los sitios de unión de las células inmunitarias ) se vuelven demasiado similares a los epítopos MHC-1 naturales de una persona , lo que hace que el sistema inmunológico se vuelva incapaz de distinguir la infección de las propias células. [ cita necesaria ]
El escape antigénico no sólo es crucial para la respuesta inmune natural del huésped, sino también para la resistencia a las vacunas . El problema del escape antigénico ha disuadido en gran medida el proceso de creación de nuevas vacunas. Debido a que las vacunas generalmente cubren una pequeña proporción de cepas de un virus, la recombinación del ADN antigénico que conduce a diversos patógenos permite a estos invasores resistir incluso las vacunas recientemente desarrolladas. [5] Algunos antígenos pueden incluso apuntar a vías diferentes de aquellas a las que la vacuna originalmente pretendía apuntar. [4] Investigaciones recientes sobre muchas vacunas, incluida la vacuna contra la malaria , se han centrado en cómo anticipar esta diversidad y crear vacunas que puedan cubrir un espectro más amplio de variación antigénica . [5] El 12 de mayo de 2021, los científicos informaron al Congreso de los Estados Unidos sobre la amenaza continua de las variantes de la COVID-19 y las mutaciones de escape de la COVID-19, como la mutación del virus E484K . [6]
El más común de los mecanismos de escape antigénico, la recombinación homóloga , se puede observar en una amplia variedad de patógenos bacterianos, incluido Helicobacter pylori , una bacteria que infecta el estómago humano . Si bien la recombinación homóloga de un huésped puede actuar como mecanismo de defensa para reparar roturas de doble cadena (DSB) del ADN, también puede crear cambios en el ADN antigénico que pueden crear proteínas nuevas e irreconocibles que permiten que el antígeno escape al reconocimiento de la respuesta inmune del huésped. Mediante la recombinación de las proteínas de la membrana externa de H. pylori , las inmunoglobulinas ya no pueden reconocer estas nuevas estructuras y, por lo tanto, no pueden atacar al antígeno como parte de la respuesta inmune normal. [2]
Los tripanosomas africanos son parásitos que pueden escapar de las respuestas inmunes de su animal huésped a través de una variedad de mecanismos. Su mecanismo más frecuente es su capacidad para evadir el reconocimiento de los anticuerpos mediante variación antigénica . Esto se logra mediante la conmutación de su glicoproteína de superficie variante o VSG, una sustancia que recubre todo el antígeno. Cuando esta capa es reconocida por un anticuerpo, el parásito puede ser eliminado. Sin embargo, la variación de esta capa puede provocar que los anticuerpos no puedan reconocer y eliminar el antígeno. Además de esto, la capa de VSG es capaz de eliminar los propios anticuerpos para escapar de su función de eliminación. [ cita necesaria ] [ aclaración necesaria ]
Los tripanosomas también pueden lograr la evasión mediante la mediación de la respuesta inmune del huésped. Mediante la conversión de ATP en AMPc por la enzima adenilato ciclasa , se inhibe en las células mieloides del hígado la producción de TNF-α , una citocina de señalización importante para inducir la inflamación . Además, los tripanosomas son capaces de debilitar el sistema inmunológico al inducir la apoptosis (muerte celular) de las células B y la degradación de la linfopoyesis de las células B. También pueden inducir moléculas supresoras que pueden inhibir la reproducción de células T. [3]
Lafforgue et al 2011 encontraron que los mutantes de escape en virus de ARN de plantas se ven favorecidos por la coexistencia de cultivos transgénicos con resistencia basada en microARN artificial (amiR) con individuos totalmente susceptibles del mismo cultivo, y aún más por la coexistencia con transgénicos que producen débilmente amiR. [7] [8] [9] [10]
Muchos cánceres de cabeza y cuello pueden escapar de las respuestas inmunitarias de diversas formas. Un ejemplo de ello es la producción de citoquinas proinflamatorias e inmunosupresoras . Esto se puede lograr cuando el tumor recluta subconjuntos de células inmunosupresoras en el entorno del tumor. Dichas células incluyen macrófagos M2 protumorales, células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), linfocitos T CD4 polarizados Th-2 y linfocitos T reguladores . Luego, estas células pueden limitar las respuestas de las células T mediante la producción de citocinas y la liberación de enzimas inmunomoduladoras . [1] Además, los tumores pueden escapar de las terapias dirigidas por antígenos mediante la pérdida o la regulación negativa de los antígenos asociados, como también se demostró después de la inmunoterapia con bloqueo de puntos de control [11] y la terapia con células CAR-T [12], aunque datos más recientes indican que esto puede ser evitado mediante el asesinato localizado de transeúntes mediado por fasL/fas. [13] Alternativamente, se pueden desarrollar terapias que abarquen múltiples antígenos en paralelo. [14]
Si bien las vacunas se crean para fortalecer la respuesta inmune a los patógenos , en muchos casos estas vacunas no son capaces de cubrir la amplia variedad de cepas que puede tener un patógeno. En cambio, es posible que solo protejan contra una o dos cepas, lo que provoca la fuga de cepas no cubiertas por la vacuna. [5] Esto da como resultado que los patógenos puedan atacar objetivos del sistema inmunológico diferentes a aquellos a los que apunta la vacunación. [4] Esta diversidad de antígenos parasitarios es particularmente problemática para el desarrollo de vacunas contra la malaria . [5]
Para solucionar este problema, las vacunas deben poder cubrir una amplia variedad de cepas dentro de una población bacteriana. En investigaciones recientes sobre Neisseria meningitidis , la posibilidad de una cobertura tan amplia se puede lograr mediante la combinación de vacunas conjugadas de polisacáridos de múltiples componentes . Sin embargo, para mejorar aún más la ampliación del alcance de las vacunaciones, se debe llevar a cabo una vigilancia epidemiológica para detectar mejor la variación de los mutantes de escape y su propagación. [4]