Las características distintivas del cáncer eran originalmente seis capacidades biológicas adquiridas durante el desarrollo de tumores humanos en varios pasos y desde entonces se han incrementado a ocho capacidades y dos capacidades habilitadoras. La idea fue acuñada por Douglas Hanahan y Robert Weinberg en su artículo " Las características del cáncer ", publicado en enero de 2000 en Cell . [1]
Estas características constituyen un principio organizador para racionalizar las complejidades de las enfermedades neoplásicas. Incluyen sostener la señalización proliferativa, evadir los supresores del crecimiento, resistir la muerte celular, permitir la inmortalidad replicativa, inducir la angiogénesis y activar la invasión y la metástasis. Detrás de estas características se encuentran la inestabilidad del genoma, que genera la diversidad genética que acelera su adquisición, y la inflamación, que fomenta múltiples funciones distintivas. Además de las células cancerosas, los tumores exhiben otra dimensión de complejidad: incorporan una comunidad de células reclutadas, aparentemente normales, que contribuyen a la adquisición de rasgos distintivos mediante la creación del " microambiente tumoral ". El reconocimiento de la amplia aplicabilidad de estos conceptos afectará cada vez más al desarrollo de nuevos medios para tratar el cáncer humano. [1]
En una actualización publicada en 2011 ("Señas de identidad del cáncer: la próxima generación"), Weinberg y Hanahan propusieron dos nuevas características: (1) vías metabólicas anormales y (2) evasión del sistema inmunológico , y dos características habilitantes: (1) inestabilidad del genoma y (2) inflamación . [2]
Las células cancerosas tienen defectos en los mecanismos de control que gobiernan la frecuencia con la que se dividen y en los sistemas de retroalimentación que regulan estos mecanismos de control (es decir, defectos en la homeostasis ).
Las células normales crecen y se dividen, pero tienen muchos controles sobre ese crecimiento. Sólo crecen cuando son estimulados por factores de crecimiento. Si están dañados, un freno molecular impide que se dividan hasta que sean reparados. Si no pueden repararse, cometen muerte celular programada (apoptosis). Sólo pueden dividirse un número limitado de veces. Son parte de una estructura tisular y permanecen donde pertenecen. Necesitan un suministro de sangre para crecer.
Todos estos mecanismos deben superarse para que una célula se convierta en cáncer. Cada mecanismo está controlado por varias proteínas. Una proteína crítica debe funcionar mal en cada uno de esos mecanismos. Estas proteínas dejan de funcionar o funcionan mal cuando la secuencia de ADN de sus genes se daña a través de mutaciones adquiridas o somáticas (mutaciones que no se heredan pero que ocurren después de la concepción). Esto ocurre en una serie de pasos, que Hanahan y Weinberg denominan características distintivas.
Normalmente, las células del cuerpo requieren hormonas y otras moléculas que actúan como señales para crecer y dividirse . Sin embargo, las células cancerosas tienen la capacidad de crecer sin estas señales externas. Hay varias formas en que las células cancerosas pueden hacer esto: produciendo estas señales por sí mismas, lo que se conoce como señalización autocrina ; activando permanentemente las vías de señalización que responden a estas señales; o destruyendo los 'interruptores de apagado' que impiden el crecimiento excesivo de estas señales ( retroalimentación negativa ). Además, la división celular en células normales no cancerosas está estrictamente controlada. En las células cancerosas, estos procesos están desregulados porque las proteínas que los controlan están alteradas, lo que lleva a un mayor crecimiento y división celular dentro del tumor. [4] [5]
Para controlar estrictamente la división celular, las células tienen procesos dentro de ellas que previenen el crecimiento y la división celular. Estos procesos están orquestados por proteínas codificadas por genes supresores de tumores . Estos genes toman información de la célula para garantizar que esté lista para dividirse y, de lo contrario, detendrán la división (cuando el ADN está dañado , por ejemplo). En el cáncer, estas proteínas supresoras de tumores se alteran para que no impidan eficazmente la división celular, incluso cuando la célula tiene anomalías graves. Otra forma en que las células previenen la división excesiva es que las células normales también dejarán de dividirse cuando llenen el espacio en el que se encuentran y toquen otras células; conocido como inhibición de contacto . Las células cancerosas no tienen inhibición por contacto y, por lo tanto, seguirán creciendo y dividiéndose, independientemente de su entorno. [4] [6]
Las células tienen la capacidad de 'autodestruirse'; un proceso conocido como apoptosis . Esto es necesario para que los organismos crezcan y se desarrollen adecuadamente, para mantener los tejidos del cuerpo y también se inicia cuando una célula resulta dañada o infectada. Las células cancerosas, sin embargo, pierden esta capacidad; aunque las células pueden volverse muy anormales, no sufren apoptosis. Las células cancerosas pueden hacerlo alterando los mecanismos que detectan el daño o las anomalías. Esto significa que no puede ocurrir una señalización adecuada, por lo que la apoptosis no puede activarse. También pueden tener defectos en la propia señalización posterior, o en las proteínas involucradas en la apoptosis, cada una de las cuales también impedirá la apoptosis adecuada. [4] [7]
Las células del cuerpo normalmente no tienen la capacidad de dividirse indefinidamente. Tienen un número limitado de divisiones antes de que las células dejen de poder dividirse ( senescencia ) o mueran (crisis). La causa de estas barreras se debe principalmente al ADN que se encuentra al final de los cromosomas, conocidos como telómeros . El ADN telomérico se acorta con cada división celular, hasta que se vuelve tan corto que activa la senescencia, por lo que la célula deja de dividirse. Las células cancerosas evitan esta barrera manipulando enzimas (telomerasa) para aumentar la longitud de los telómeros. Por tanto, pueden dividirse indefinidamente, sin iniciar la senescencia. [4] [8]
Las células de mamíferos tienen un programa intrínseco, el límite de Hayflick , que limita su multiplicación a unas 60-70 duplicaciones, momento en el que alcanzan una etapa de senescencia.
Este límite puede superarse desactivando sus proteínas supresoras de tumores pRB y p53, lo que les permite continuar duplicándose hasta alcanzar una etapa llamada crisis, con apoptosis, desorden cariotípico y la aparición ocasional (10 −7 ) de una célula inmortalizada que puede doble sin límite. La mayoría de las células tumorales quedan inmortalizadas.
El dispositivo de conteo para las duplicaciones celulares es el telómero, que disminuye de tamaño (pierde nucleótidos en los extremos de los cromosomas) durante cada ciclo celular. Alrededor del 85% de los cánceres regulan positivamente la telomerasa para extender sus telómeros y el 15% restante utiliza un método llamado Alargamiento Alternativo de los Telómeros. [9]
Los tejidos normales del cuerpo tienen vasos sanguíneos que los atraviesan y que transportan oxígeno desde los pulmones. Las células deben estar cerca de los vasos sanguíneos para obtener suficiente oxígeno para sobrevivir. Se forman nuevos vasos sanguíneos durante el desarrollo de los embriones, durante la reparación de heridas y durante el ciclo reproductivo femenino. Un tumor en expansión requiere nuevos vasos sanguíneos para suministrar oxígeno adecuado a las células cancerosas y, por lo tanto, aprovecha estos procesos fisiológicos normales para su beneficio. Para ello, las células cancerosas adquieren la capacidad de orquestar la producción de nueva vasculatura activando el "interruptor angiogénico". Al hacerlo, controlan las células no cancerosas presentes en el tumor que pueden formar vasos sanguíneos al reducir la producción de factores que inhiben la producción de vasos sanguíneos y aumentar la producción de factores que promueven la formación de vasos sanguíneos. [4] [10]
Una de las propiedades más conocidas de las células cancerosas es su capacidad para invadir los tejidos vecinos. Es lo que dicta si el tumor es benigno o maligno, y es la propiedad que posibilita su diseminación por el organismo. Las células cancerosas tienen que sufrir una multitud de cambios para que adquieran la capacidad de hacer metástasis, en un proceso de varios pasos que comienza con la invasión local de las células en los tejidos circundantes. Luego tienen que invadir los vasos sanguíneos, sobrevivir en el duro entorno del sistema circulatorio, salir de este sistema y luego comenzar a dividirse en el tejido nuevo. [4] [11]
En su charla en la conferencia del NCRI de 2010, Hanahan propuso dos nuevas características emergentes y dos características habilitantes. Posteriormente se codificaron en un artículo de revisión actualizado titulado "Características del cáncer: la próxima generación". [2]
La mayoría de las células cancerosas utilizan vías metabólicas alternativas para generar energía, un hecho apreciado desde principios del siglo XX con la postulación de la hipótesis de Warburg , [12] [13] pero que sólo ahora está ganando un renovado interés en la investigación. [14] Las células cancerosas que exhiben el efecto Warburg regulan positivamente la glucólisis y la fermentación del ácido láctico en el citosol e impiden que las mitocondrias completen la respiración aeróbica normal (oxidación del piruvato , el ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones ). En lugar de oxidar completamente la glucosa para producir la mayor cantidad de ATP posible, las células cancerosas preferirían convertir el piruvato en los componentes básicos de más células. De hecho, la baja relación ATP:ADP causada por este efecto probablemente contribuya a la desactivación de las mitocondrias. "El potencial de membrana mitocondrial se hiperpolariza para evitar que los poros de transición de permeabilidad (PTP) sensibles al voltaje desencadenen la apoptosis ". [15] [16]
La dieta cetogénica se está investigando como terapia adyuvante para algunos cánceres, [17] [18] [19] incluido el glioma, [20] [21] debido a la ineficiencia del cáncer en la metabolización de los cuerpos cetónicos .
A pesar de que las células cancerosas causan un aumento de la inflamación y la angiogénesis, también parecen ser capaces de evitar la interacción con el sistema inmunológico del cuerpo mediante la pérdida de interleucina-33. (Ver inmunología del cáncer )
El documento actualizado también identificó dos características habilitantes. Estos están etiquetados como tales ya que su adquisición conduce al desarrollo de las "señas de identidad" hipotéticas.
Las células cancerosas generalmente tienen anomalías cromosómicas graves que empeoran a medida que avanza la enfermedad. Las células HeLa , por ejemplo, son extremadamente prolíficas y tienen tetraploidía 12, trisomía 6, 8 y 17, y un número cromosómico modal de 82 (en lugar del número diploide normal de 46). [22] Lo más probable es que sean pequeñas mutaciones genéticas las que inicien la tumorigénesis , pero una vez que las células comienzan el ciclo de rotura-fusión-puente (BFB) , pueden mutar a un ritmo mucho más rápido. (Ver inestabilidad del genoma )
Descubrimientos recientes han puesto de relieve el papel de la inflamación crónica local en la inducción de muchos tipos de cáncer. La inflamación conduce a la angiogénesis y a una mayor respuesta inmune. La degradación de la matriz extracelular necesaria para formar nuevos vasos sanguíneos aumenta las probabilidades de metástasis. (Ver inflamación en el cáncer )
Un artículo publicado en Nature Reviews Cancer en 2010 señaló que cinco de las 'señas de identidad' también eran características de los tumores benignos . [23] La única característica distintiva de la enfermedad maligna era su capacidad de invadir y metastatizar . [23]
Un artículo publicado en el Journal of Biosciences en 2013 argumentó que faltan datos originales para la mayoría de estas características. [24] Argumentó que el cáncer es una enfermedad a nivel de tejido y que estas características a nivel celular son engañosas.
