La esteroide 21-hidroxilasa es un miembro de la familia de enzimas monooxigenasas del citocromo P450 que utilizan un cofactor hemo que contiene hierro para oxidar sustratos.
En los seres humanos, la enzima se localiza en las membranas del retículo endoplasmático de las células de la corteza suprarrenal [14] [ 15] y está codificada por el gen CYP21A2 , que se encuentra cerca del pseudogén CYP21A1P , que tiene un alto grado de similitud de secuencia. Esta similitud dificulta el análisis del gen a nivel molecular y, a veces, conduce a mutaciones de pérdida de función del gen debido al intercambio intergénico de ADN .
Gene
Evolución del locus CYP21A en humanos y ratones.
La esteroide 21-hidroxilasa en humanos está codificada por el gen CYP21A2 que puede estar acompañado por una o varias copias del pseudogén no funcional CYP21A1P , [20] [21] este pseudogén comparte el 98% de la identidad informativa exónica con el gen funcional real. [22] [23]
Los pseudogenes son comunes en los genomas y se originan como artefactos durante el proceso de duplicación. Aunque a menudo se los considera "ADN basura", las investigaciones han demostrado que conservar estas copias defectuosas puede tener un papel beneficioso, ya que a menudo regulan sus genes originales. [24]
En el genoma del ratón , el Cyp21a2 es un pseudogén y el Cyp21a1 es un gen funcional. [25] En el pollo y la codorniz , solo hay un único gen Cyp21 , cuyo locus se encuentra entre el componente del complemento C4 y el gen TNX, junto con Cenpa . [26]
El CYP21A2 en humanos se encuentra en el cromosoma 6 , en el complejo mayor de histocompatibilidad III (MHC clase III) [27] cerca de los genes del componente 4 del complemento C4A y C4B , el gen Tenascin X TNXB y STK19 . [28] El MHC clase III es la región con mayor densidad genética del genoma humano, que contiene muchos genes que tienen, a partir de 2023, funciones o estructuras desconocidas. [29] [27]
Dentro de la clase III del MHC , CYP21A2 se encuentra dentro del grupo RCCX (una abreviatura compuesta por los nombres de los genes RP (un nombre anterior para la serina/treonina quinasa 19 de STK19 ), [30] [31] C4 , CYP21 y TNX ), [32] que es el grupo de genes más complejo en el genoma humano. [33] El número de segmentos RCCX varía entre uno y cuatro en un cromosoma , [30] con una prevalencia de aproximadamente el 15% para monomodular, 75% para bimodular ( STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB ), [31] [34] y 10% para trimodular en europeos. [35] La estructura cuadrimodular de la unidad RCCX es muy rara. [36] [30] [35] En una estructura monomodular, todos los genes son funcionales, es decir, codifican proteínas , pero si el recuento de módulos es dos o más, solo hay una copia de cada gen funcional, siendo el resto pseudogenes no codificantes con la excepción del gen C4 que siempre tiene copias activas. [30] [35]
Debido al alto grado de homología entre el gen CYP21A2 y el pseudogén CYP21A1P y la complejidad del locus RCCX, es difícil realizar diagnósticos moleculares para CYP21A2 . El pseudogén puede tener polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que son idénticos o similares a los del gen funcional, lo que dificulta distinguirlos. El pseudogén también puede recombinarse con el gen funcional, creando genes híbridos que tienen características de ambos. Esto puede dar lugar a resultados falsos positivos o falsos negativos al realizar pruebas de SNP en el CYP21A2 . [37]
La tecnología de secuenciación del genoma completo se basa en dividir el ADN en pequeños fragmentos, secuenciarlos y luego ensamblarlos nuevamente en función de sus superposiciones. Sin embargo, debido a la alta homología y variabilidad del CYP21A2 y su pseudogén, los fragmentos no se pueden asignar de manera inequívoca a ninguna de las copias del gen. Esto puede provocar errores o lagunas en el ensamblaje, o la omisión de algunas variantes que están presentes en el gen. [38] [37]
El diagnóstico molecular mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) utiliza iniciadores selectivos para amplificar segmentos específicos de la secuencia de ADN que son relevantes para diagnosticar o detectar una determinada enfermedad o afección. Si los iniciadores no están diseñados con cuidado, pueden unirse tanto al pseudogén CYP21A2 como al CYP21A1P , o a diferentes segmentos del grupo RCCX, lo que da como resultado resultados falsos positivos o falsos negativos. Por lo tanto, la PCR para el CYP21A2 requiere el uso de iniciadores específicos del locus que puedan distinguir entre el gen y el pseudogén, y entre diferentes módulos RCCX. Además, la PCR puede no ser capaz de detectar variantes complejas como grandes conversiones génicas , deleciones o duplicaciones , que son frecuentes en el caso del CYP21A2 . [39] [40] [38]
El Southern blotting , un método utilizado para detectar y cuantificar una secuencia de ADN específica en muestras de ADN, también tiene limitaciones en el análisis de CYP21A2 . Este método requiere mucho tiempo y una gran cantidad de ADN de buena calidad, lo que lo hace menos aplicable en entornos de diagnóstico de rutina. Este método viene con un riesgo biológico radiactivo, que plantea problemas de seguridad y lo hace laborioso. El Southern blotting no puede detectar los sitios de unión de las quimeras. El gen CYP21A2 es propenso a desajustes y reordenamientos, produciendo diferentes tipos de variaciones complejas que incluyen variantes del número de copias , grandes conversiones genéticas , pequeñas inserciones / deleciones y variantes de un solo nucleótido (SNP). El Southern blotting no es capaz de detectar todos estos tipos de variantes simultáneamente. Además de eso, el Southern blotting requiere un análisis genético de los padres, lo que no siempre es factible o práctico. [38] [41]
Por lo tanto, para analizar el gen CYP21A2 con precisión, se necesita un método más especializado y sensible, como la secuenciación de lectura larga dirigida , que puede secuenciar fragmentos de ADN más largos y capturar más información sobre la estructura y la variación del gen. Sin embargo, este método no está ampliamente disponible o no es asequible para uso clínico. [42] [43] [44]
Proteína
La esteroide 21-hidroxilasa es un miembro de la familia de enzimas monooxigenasas del citocromo P450 . La proteína tiene 494 residuos de aminoácidos con un peso molecular de 55.000. Esta enzima es como máximo un 28% homóloga a otras enzimas P-450 que se han estudiado. [45]
Estructuralmente, la proteína contiene un núcleo conservado evolutivamente de cuatro haces de hélices α (la importancia de dicha conservación genética radica en demostrar la importancia funcional de este aspecto de la estructura de esta proteína). Además, tiene dos hélices alfa adicionales, dos conjuntos de láminas β y un bucle de unión al cofactor hemo . [46] Cada subunidad de la enzima humana consta de un total de 13 hélices α y 9 cadenas β que se pliegan en una estructura terciaria similar a un prisma triangular . [12]
El grupo hemo de hierro(III) que define el sitio activo se encuentra en el centro de cada subunidad. La enzima humana se une a un sustrato a la vez. [12] En cambio, la enzima bovina, bien caracterizada, puede unirse a dos sustratos. [47] La enzima humana y la bovina comparten un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos , pero son estructuralmente diferentes, en particular en las regiones de bucle, y también son evidentes en los elementos de estructura secundaria . [12]
Especies
Se pueden encontrar variaciones de la esteroide 21-hidroxilasa en todos los vertebrados . [48]
Cyp21 surgió por primera vez en cordados antes de la especiación entre cordados basales y vertebrados. [49] La lamprea marina , una especie temprana de pez sin mandíbula que se originó hace más de 500 millones de años, proporciona información valiosa sobre la evolución y el surgimiento de Cyp21 . Las lampreas marinas carecen de la enzima 11β-hidroxilasa responsable de convertir 11-desoxicortisol en cortisol como se observa en los mamíferos. En cambio, dependen del 11-desoxicortisol, un producto de una reacción catalizada por CYP21, como su principal hormona glucocorticoide con propiedades mineralocorticoides. Esto sugiere la presencia de una vía de señalización de corticosteroides compleja y altamente específica que surgió hace al menos 500 millones de años durante la evolución temprana de los vertebrados. [50]
En vertebrados, como peces, anfibios, reptiles, aves y mamíferos, Cyp21 participa en la biosíntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides, por lo tanto, Cyp21 es esencial para la regulación de la respuesta al estrés, el equilibrio electrolítico y la presión arterial, el sistema inmunológico y el metabolismo en vertebrados. [51]
El Cyp21 está relativamente conservado entre los mamíferos y muestra algunas variaciones en su estructura, expresión y regulación. [51] Los macacos Rhesus y los orangutanes poseen dos copias del Cyp21 , mientras que los chimpancés tienen tres, aun así, un pseudogén ( CYP21A1P ) solo está presente en los humanos entre los primates. [52]
A diferencia de otras enzimas de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 que se expresan en múltiples tejidos, con expresión más abundante en el hígado, en los humanos adultos la esteroide 21-hidroxilasa, junto con la esteroide 11β-hidroxilasa y la aldosterona sintasa , se expresa casi exclusivamente en la glándula suprarrenal. [54] [55]
A partir de 2023, [actualizar]se desconoce la ubicación subcelular principal de la proteína codificada en las células humanas y está pendiente de análisis celular. [56]
Función
Numeración de esteroides, C21 está en la cadena lateral de C17
La enzima esteroide 21-hidroxilasa hidroxila los esteroides en la posición C21. [13] Los esteroides son un grupo de compuestos orgánicos naturales y sintéticos que comparten una estructura primaria de cuatro anillos. La enzima cataliza la reacción química en la que se añade el grupo hidroxilo (-OH) en la posición C21 de la biomolécula esteroide . Esta ubicación está en una cadena lateral del anillo D.
La enzima es miembro de la superfamilia de enzimas monooxigenasas del citocromo P450 . Las enzimas del citocromo P450 catalizan muchas reacciones involucradas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos .
Al igual que otras enzimas del citocromo P450, la esteroide 21-hidroxilasa participa en el ciclo catalítico del citocromo P450 y se encarga de la transferencia de un electrón con la NADPH - P450 reductasa . La esteroide 21-hidroxilasa es muy específica para la hidroxilación de la progesterona y la 17-hidroxiprogesterona. Esto contrasta marcadamente con la enzima P450 relacionada evolutiva y funcionalmente, la 17-hidroxilasa , que tiene una amplia gama de sustratos. [59]
La reacción química en la que la esteroide 21-hidroxilasa cataliza la adición de hidroxilo (-OH) a la posición C21 de la progesterona , 17α-hidroxiprogesterona y 21-desoxicortisona [60] se describió por primera vez en 1952. [61]
Los estudios de la enzima humana expresada en levadura clasificaron inicialmente a la 17-hidroxiprogesterona como el sustrato preferido para la esteroide 21-hidroxilasa, [59] [62] [63] sin embargo, un análisis posterior de la enzima humana purificada encontró una K M más baja y una mayor eficiencia catalítica para la progesterona sobre la 17-hidroxiprogesterona. [12]
La eficiencia catalítica de la esteroide 21-hidroxilasa para la conversión de progesterona en humanos es de aproximadamente 1,3 x 10 7 M −1 s −1 a 37 °C. Esto la convierte en la enzima P450 más eficiente catalíticamente de las descritas hasta la fecha, y catalíticamente más eficiente que la enzima esteroide 21-hidroxilasa bovina, estrechamente relacionada. [14] Se cree que la ruptura del enlace CH para crear un radical de carbono primario es el paso limitante de la velocidad en la hidroxilación. [12]
Importancia clínica
Hiperplasia suprarrenal congénita
Las variantes genéticas del gen CYP21A2 provocan una alteración en el desarrollo de la enzima, lo que conduce a la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa. Los eventos de conversión genética que involucran al gen funcional y al pseudogén son responsables de muchos casos de deficiencia de esteroide 21-hidroxilasa. [64] La HSC es un trastorno autosómico recesivo . Existen múltiples formas de HSC, definidas como formas clásicas y no clásicas según la cantidad de función enzimática aún presente en el paciente.
Las formas clásicas se presentan aproximadamente en 1 de cada 100010 000 a 1 en20 000 nacimientos a nivel mundial, [58] [65] e incluye tanto la forma perdedora de sal (excreción excesiva de sodio a través de la orina que causa hiponatremia y deshidratación) como la forma virilizante simple. La pérdida completa de la actividad enzimática causa la forma perdedora de sal. Las variaciones en la estructura de la esteroide 21-hidroxilasa están relacionadas con la gravedad clínica de la hiperplasia suprarrenal congénita. Los déficits de cortisol y aldosterona se asocian con una pérdida de sodio potencialmente mortal, ya que los esteroides desempeñan un papel en la regulación de la homeostasis del sodio . Los pacientes con CAH virilizante simple (~1-2% de función enzimática) [58] mantienen una homeostasis de sodio adecuada, pero presentan otros síntomas compartidos por la forma perdedora de sal, incluido el crecimiento acelerado en la infancia y genitales ambiguos en las neonatas femeninas .
La forma no clásica es la afección más leve y conserva entre el 20% y el 50% de la función enzimática. [58] Esta forma se asocia con un deterioro leve y clínicamente asintomático del cortisol, [65] pero con un exceso de andrógenos después de la pubertad. [66]
Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica
La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica causada por deficiencia de 21-hidroxilasa (NCCAH) es una hiperplasia suprarrenal congénita más leve y de aparición tardía. Su tasa de prevalencia en diferentes grupos étnicos varía de 1 en 100.1000 a 1 pulgada50. [58] Algunas personas afectadas por la enfermedad no presentan signos ni síntomas relevantes, mientras que otras experimentan síntomas de hiperandrogenismo . [58] [ 65] [66]
Las mujeres con NCCAH suelen tener genitales femeninos normales al nacer. En etapas posteriores de la vida, los signos y síntomas de la afección pueden incluir acné , hirsutismo , calvicie de patrón masculino, menstruación irregular e infertilidad. [58] [65] [25]
Se han publicado menos estudios sobre varones con NCCAH en comparación con los de mujeres, porque los varones generalmente son asintomáticos. [25] [58] Sin embargo, los varones pueden presentar acné [67] [68] y calvicie temprana. [69] [70]
Aunque los síntomas generalmente se diagnostican después de la pubertad, los niños pueden presentar adrenarquia prematura . [71]
Investigación sobre otras condiciones
Se están realizando investigaciones sobre cómo las variantes genéticas del gen CYP21A2 pueden provocar enfermedades patogénicas. Se ha informado que una variante de este gen causa catarata polar posterior autosómica dominante , lo que sugiere que la esteroide 21-hidroxilasa puede estar involucrada en la biosíntesis extrasuprarrenal de aldosterona y cortisol en el cristalino del ojo . [72]
Historia
En los años 1950 y 1960, se identificaron vías esteroidogénicas que incluían la conversión de colesterol en progesterona a través de una vía compleja que involucraba múltiples pasos y, entre ellas, una vía para la síntesis de cortisol que mostraba pasos enzimáticos específicos que incluían reacciones de hidroxilación en la posición 21 (21-hidroxilación) mediada por enzimas del citocromo P450. [73] Luego se describieron las enzimas del citocromo P450 y se asoció la 21-hidroxilación de esteroides con el citocromo P450. [74] [73]
En los años 1980 y 1990, se identificaron clones de ADNc de Cyp21 bovino de longitud parcial relacionados con el CYP21A2 humano . [75] [73] Los investigadores descubrieron mutaciones en el gen CYP21A2 asociadas con la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH). [73]
A partir de la década de 1990, se correlacionaron mutaciones específicas con diferentes formas y niveles de gravedad de la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH). Se investigaron las correlaciones genotipo/fenotipo para mejorar la precisión del diagnóstico. [73]
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Enlaces externos
Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre hiperplasia suprarrenal congénita con deficiencia de 21-hidroxilasa Archivado el 31 de mayo de 2010 en Wayback Machine
Entrada de OMIM sobre hiperplasia suprarrenal congénita con deficiencia de 21-hidroxilasa Archivado el 29 de junio de 2011 en Wayback Machine
Síntesis de desoxicorticosterona a partir de progesterona a través de la 21-hidroxilasa (imagen) Archivado el 26 de abril de 2021 en Wayback Machine.
Esteroide+21-hidroxilasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Este artículo incorpora material de dominio público de "NCBI: CYP21A2 cytochrome P450 family 21 subfamily A member 2". Colección de secuencias de referencia . Centro Nacional de Información Biotecnológica . Consultado el 30 de noviembre de 2020 . 