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Receptor de dopamina D2

El receptor de dopamina D 2 , también conocido como D 2 R , es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen DRD2 . Después de que el trabajo del laboratorio de Paul Greengard sugiriera que los receptores de dopamina eran el sitio de acción de los fármacos antipsicóticos, varios grupos, incluidos los de Solomon H. Snyder y Philip Seeman, utilizaron un fármaco antipsicótico radiomarcado para identificar lo que ahora se conoce como receptor de dopamina D 2 . [5] El receptor de dopamina D 2 es el receptor principal de la mayoría de los fármacos antipsicóticos . Se ha determinado la estructura de DRD2 en complejo con el antipsicótico atípico risperidona . [6] [7]

Función

Los receptores D 2 están acoplados al subtipo G i de la proteína G. Este receptor acoplado a la proteína G inhibe la actividad de la adenilato ciclasa . [8]

En ratones, la regulación de la expresión superficial del receptor D 2 R por el sensor de calcio neuronal-1 (NCS-1) en el giro dentado está involucrada en la exploración, la plasticidad sináptica y la formación de la memoria. [9] Los estudios han demostrado funciones potenciales del receptor D 2 R en la recuperación de recuerdos de miedo en la corteza prelímbica [10] y en el aprendizaje de discriminación en el núcleo accumbens . [11]

En las moscas, la activación del autorreceptor D 2 protegió a las neuronas de dopamina de la muerte celular inducida por MPP + , una toxina que imita la patología de la enfermedad de Parkinson . [12]

Si bien los niveles óptimos de dopamina favorecen la estabilización cognitiva del receptor D 1 R, es el receptor D 2 R el que media la flexibilidad cognitiva en los seres humanos. [13] [14] [15]

Isoformas

El empalme alternativo de este gen da como resultado tres variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas . [16]

La forma larga ( D2Lh ) tiene la secuencia "canónica" y funciona como un receptor postsináptico clásico . [ 17] La ​​forma corta ( D2Sh ) es presináptica y funciona como un autorreceptor que regula los niveles de dopamina en la hendidura sináptica. [17] El agonismo de los receptores D2sh inhibe la liberación de dopamina; el antagonismo aumenta la liberación dopaminérgica . [17] Una tercera forma D2(más larga) difiere de la secuencia canónica donde 270V se reemplaza por VVQ. [18]

Formas activas e inactivas

Los confórmeros D 2 R están equilibrados entre dos estados completamente activos (D 2 High R) e inactivos (D 2 Low R), mientras están en complejo con un ligando agonista y antagonista , respectivamente.

El confórmero inactivo monomérico de D 2 R en la unión con risperidona se informó en 2018 ( PDB ID: 6CM4). Sin embargo, la forma activa que generalmente está unida a un agonista, aún no está disponible y en la mayoría de los estudios se implementa el modelado de homología de la estructura. La diferencia entre el receptor acoplado a proteína G activo e inactivo se observa principalmente como cambios conformacionales en la mitad citoplasmática de la estructura, particularmente en los dominios transmembrana (TM) 5 y 6. Las transiciones conformacionales ocurridas en los extremos citoplasmáticos se deben al acoplamiento de la proteína G al bucle citoplasmático entre el TM 5 y 6. [19]

Se observó que los ligandos agonistas o antagonistas de D 2 R revelaron mejores afinidades de unión dentro del dominio de unión del ligando del D 2 R activo en comparación con el estado inactivo. Se demostró que el dominio de unión del ligando de D 2 R se ve afectado por los cambios conformacionales que ocurren en los dominios citoplasmáticos de TM 5 y 6. En consecuencia, la activación de D 2 R refleja una cooperación positiva en el dominio de unión del ligando.

En los estudios de descubrimiento de fármacos, para calcular las afinidades de unión de los ligandos D 2 R dentro del dominio de unión, es importante trabajar en qué forma de D 2 R. Se sabe que se recomienda utilizar los estados completamente activos e inactivos para los estudios de agonistas y antagonistas, respectivamente.

Cualquier desorden en el equilibrio de los estados D 2 R, que causa problemas en la transferencia de señales entre los sistemas nerviosos, puede conducir a diversos trastornos graves, como la esquizofrenia , [20] el autismo [ cita requerida ] y la enfermedad de Parkinson . [ cita requerida ] Para ayudar en el manejo de estas condiciones, el equilibrio entre los estados D 2 R se controla mediante la implementación de ligandos agonistas y antagonistas D 2 R. [ cita requerida ] En la mayoría de los casos, se observó que los problemas con respecto a los estados D 2 R pueden tener raíces genéticas y se controlan con terapias farmacológicas. [ cita requerida ] Hasta el momento, no existe un tratamiento seguro para estos trastornos mentales.

Bolsillo alostérico y bolsillo ortostérico

Existe un sitio de unión ortostérico (OBS), así como un bolsillo de unión secundario (SBP) en el receptor de dopamina 2, y la interacción con el SBP es un requisito para la farmacología alostérica. El compuesto SB269652 es un modulador alostérico negativo del receptor D 2 . [21]

Oligomerización de D2R

Se observó que D 2 R existe en formas diméricas u oligómeros de orden superior. [22] Hay algunas evidencias experimentales y de modelado molecular que demostraron que los monómeros D 2 R se entrecruzan desde sus TM 4 y TM 5 para formar confórmeros diméricos. [23] [24]

Genética

Variantes alélicas :

Algunos investigadores han asociado previamente el polimorfismo Taq 1A (rs1800497) al gen DRD2 . Sin embargo, el polimorfismo reside en el exón 8 del gen ANKK1 . [28] Se ha informado que el polimorfismo TaqIA de DRD2 está asociado con un mayor riesgo de desarrollar fluctuaciones motoras pero no alucinaciones en la enfermedad de Parkinson. [29] [30] Se encontró que una variante de empalme en el receptor de dopamina D2 (rs1076560) estaba asociada con la discinesia tardía del tronco de las extremidades y la disminución del factor de expresión de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) en sujetos con esquizofrenia . [31]

Ligandos

La mayoría de los fármacos antipsicóticos más antiguos , como la clorpromazina y el haloperidol, son antagonistas del receptor de dopamina D2 , pero, en general, son muy poco selectivos; en el mejor de los casos, sólo son selectivos para los receptores de la "familia similar a D2 " , por lo que se unen a los receptores D2 , D3 y D4 , y a menudo también a muchos otros receptores, como los de serotonina e histamina , lo que produce una serie de efectos secundarios y los convierte en agentes deficientes para la investigación científica. De manera similar, los agonistas de dopamina más antiguos utilizados para la enfermedad de Parkinson, como la bromocriptina y la cabergolina, son poco selectivos para un receptor de dopamina en lugar de otro y, aunque la mayoría de estos agentes actúan como agonistas D2 , también afectan a otros subtipos. Sin embargo, ahora se encuentran disponibles varios ligandos D2 selectivos , y es probable que este número aumente a medida que avance la investigación.

Agonistas

Agonistas parciales

Antagonistas

D2sh selectivo (autorreceptores presinápticos)

Moduladores alostéricos

Ligandos heterobivalentes

Doble D2AR/ A2ALigandos AR

Ligandos funcionalmente selectivos

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que el receptor de dopamina D 2 interactúa con EPB41L1 , [50] PPP1R9B [51] y NCS-1 . [52]

Oligómeros receptores

El receptor D 2 forma heterodímeros de receptores in vivo (es decir, en animales vivos) con otros receptores acoplados a la proteína G ; estos incluyen: [53]

Se ha demostrado que el receptor D 2 forma heterodímeros in vitro (y posiblemente in vivo ) con DRD 3 , [56] DRD 5 , [57] y 5-HT 2A . [58]

Véase también

Notas explicativas

  1. ^ D2sh–TAAR1 es un heterodímero presináptico que implica la reubicación de TAAR1 desde el espacio intracelular a D2sh en la membrana plasmática , una mayor afinidad de unión al agonista D2sh y la transducción de señales a través de la vía calcio – PKC – NFAT y la vía PKB – GSK3 independiente de la proteína G. [54] [55]

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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .