Al igual que la estructuralmente relacionada tiazida, la xipamida actúa sobre los riñones reduciendo la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado distal.

Esto incrementa la osmolaridad luminal, causando una menor reabsorción de agua en los conductos colectores.

Al contrario que las tiazidas, la xipamida llega a su destino vía sanguínea desde el tejido peritubular.

En altas dosis también inhibe la encima anhidrasa carbónica lo que provoca la secreción de bicarbonato y alcaliniza la orina.

Un tercio de la dosis es glucoronizado, el resto es excretado directamente por los riñones (1/3) y los excrementos (2/3).