Como sus hermanos, se dedicó a pintar paisajes marinos y escenas costeras.

En 1848, fue uno de los primeros artistas en pintar en Skagen antes que se fundara la colonia.

En 1854, se casó con la hija del compositor y organista de la catedral de Roskine, Hans Mathilson Hansen.

Vilhelm Melbye realizó una gran cantidad de viajes y exposiciones a lo largo de toda Europa pero tuvo un tardío reconocimiento oficial.

[2]​[3]​ En los comienzos, su obra estuvo ligada en estilo a la de su hermano Antón pero, con el tiempo, desarrolló un estilo personal que lo diferenció.