Tras tres años dedicado a los estudios, Meighan decidió enfocar su vida hacia la interpretación.
Tras dejar los estudios, en 1896 Meighan pasó a ser un intérprete juvenil de la Pittsburgh Stock Company dirigida por Henriette Crosman, ganando 35 dólares semanales.
Su primer film fue rodado en Londres, y titulado "Dandy Donovan, the Gentleman Cracksman".
Así, en 1918 rodó una película de propaganda sobre la Primera Guerra Mundial llamada "Norma Talmadge and Thomas Meighan in a Liberty Loan Appeal".
La mayor parte del reparto repitió en 1920 con Why Change Your Wife?, donde también actuaba Bebe Daniels.
Su fama se mantuvo a lo largo de los Felices Años Veinte, protagonizando varias películas.
Sus últimos títulos mudos fueron dignos de mención, ambos producidos por Howard Hughes en 1928: The Mating Call, film crítico sobre el Ku Klux Klan, y The Racket, el cual fue nominado al Oscar a la mejor película.
Solamente actuó en otras cuatro películas, hasta que a causa de su enfermedad debió abandonar la interpretación.
Además, intentó rodar su film We're All Gamblers allí, aunque finalmente la filmación tuvo lugar en Miami.