Huérfano desde muy pequeño, se fue a Tampa, Florida, a vivir con su abuela, de la que tomó su apellido, Whittaker, que sustituyó al Woodbridge original.
Más escorado hacia el blues que su compañero de banda, Tampa Red formó su propio grupo con Big Maceo en el piano, sustituido más tarde por Little Johnny Jones.
Con la reputación de este grupo electrificado, acompañó al cantante Elmore James, en conciertos y en grabaciones.
Tampa Red es un músico esencial en la historia del blues, creador del blues de banda de Chicago, junto a Big Bill Broonzy.
Muchos temas suyos se encuentran entre los más versionados, como es el caso de Sugar Mama, Anna Lee o Sweet little angel.