Su composición más famosa, "Take My Hand, Precious Lord", fue interpretada por Mahalia Jackson siendo además la favorita de Martin Luther King; otra de sus composiciones, "Peace in the Valley", ha sido interpretada por numerosos artistas, incluyendo a Elvis Presley y Johnny Cash.
Con una bandaenominada "Wild Cats Jazz Band" en la que se integraban músicos como Ed Pollack (trompeta), Al Wyn (trombón) y Tampa Red (guitarra), acompañó a la cantante Ma Rainey, con la que grabó varios discos para la compañía discográfica Paramount Records, en 1924.
Sin embargo, en esa época se convirtió a la Iglesia bautista peregrina y, en 1932, abandonó el blues para dedicarse casi por entero al góspel Una tragedia personal le llevó a abandonar la música secular para comenzar a escribir, y grabar, lo que él denominaba música "gospel", palabra que fue utilizada por primera vez por Dorsey.
Su primera mujer, Nettie, falleció en 1932 al dar a luz a su primer hijo: en su recuerdo, Dorsey compondría una de las canciones más famosas de góspel, "Take My Hand, Precious Lord".
Su influencia no se limitó únicamente a la música afroamericana, ya que sus obras fueron seguidas e interpretadas por una parte importante de músicos blancos; "Precious Lord" fue grabada, entre otros artistas, por Elvis Presley, Mahalia Jackson, Aretha Franklin, Clara Ward, Roy Rogers y Tennessee Ernie Ford.