Estudió en el Sarah Lawrence College y conoció a los artistas surrealistas en el exilio en Nueva York durante 1942.
En sus lienzos, los símbolos primitivos se mezclan con densos patrones decorativos, un colorido intenso y una postura visual particular.
Para algunos críticos, el arte de siglo oculta un simbolismo relacionado con su lesbianismo.
En esos años, su trabajo gozó de buena fortuna crítica.
Dos años más tarde, Sekula se unió a la galería Betty Parsons, que le dedicó cinco exposiciones individuales entre 1948 y 1957.