Su carrera transcurrió en su mayor parte en el Caribe, al igual que otros corsarios isabelinos más famosos como Francis Drake, John Hawkins y Walter Raleigh.

Preston entró en combate por primera vez en 1588, en la batalla naval contra la Armada Invencible española, razón por la que adquirió cierto renombre.

[2]​[1]​ Su primera expedición de calibre tuvo lugar en 1595, cuando decidió unirse a la expedición de sir Walter Raleigh a Trinidad y la Guayana, junto al corsario George Somers.

Ante la resistencia que estos opusieron desde una inexpugnable colina cercana, Preston desistió del ataque y optó por quemar dicho asentamiento.

Tras descansar brevemente en la isla, reemprendieron su camino hacia las posesiones españolas en Sudamérica.

Llegados a este punto, existen diversas versiones acerca del discurrir de los hechos.

Asimismo, el prisionero que ayudó a los ingleses era un tal Villalpando en el relato español de los hechos, que fue ejecutado por traidor a instancias de Preston cuando los ingleses llegaron ante Caracas.

[6]​[1]​[7]​ Debido al escaso botín obtenido del saqueo de Caracas, Preston y Somers pasaron varias semanas saqueando Coro y aprovisionándose luego en las proximidades de cabo Tiburón (ubicado actualmente en Haití).

Después, se reencontraron con Raleigh y partieron de regreso a Inglaterra vía Terranova.

El historiador John Knox Laughton afirma que Preston pleiteó con Raleigh en 1601, aparentemente por desacuerdos en el reparto del botín de su expedición a Terranova en 1585, pero ambos capitanes no llegaron a retarse en duelo.