Separada de la Cordillera Occidental por el río Atrato, valle en el que se encuentran los municipios de Bojayá, Medio Atrato, Murindó, Vigía del Fuerte y Quibdó.
Se extiende desde el sur, donde está bordeada por el río Baudó, hacia el norte y ligeramente al oeste, terminando cerca al golfo de San Miguel, en Panamá.
Técnicamente, todo el territorio va más allá del río Baudó, hasta la Bahía de Buenaventura, pero con el paso del tiempo, la zona ha sido erosionada convirtiéndose en pantanos y colinas.
[3] Geológicamente, la cordillera es una extensión del istmo de Panamá.
La región es tectónicamente activa aún, y se desplaza hacia el este a razón de 3,7 centímetros por año.