[4] La serranía debe su nombre al pueblo indígena mosetenes, que habitan a lo largo del río Beni.
En 1790, los frailes José Jorquera y Agustín Marti llegaron al territorio de los indígenas mosetenes que vivían a orillas del río Boopi.
Al año siguiente fundaron la misión conocida como San Francisco de Mosetenes, aunque no tuvo mucha duración.
En este tiempo, durante su estadía en Bolivia, visitó e investigó por primera vez la serranía de Mosetenes,[7] descrita en su libro Descripción geográfica, histórica y estadística de Bolivia.
[11] Así mismo, la serranía forma la parte sur y oeste del Territorio indígena y parque nacional Isiboro-Sécure (TIPNIS), que es un área protegida de Bolivia desde 1965.