Santo Corazón fue fundado en 1760 como la última y más oriental de las reducciones jesuíticas en la Chiquitania.
[1] Su fundación fue realizada por los Padres Antonio Gaspar y José Chueca,[2] dedicada al Santo Corazón de Jesús por devoción personal del P. Gaspar, quien por el año 1763 la situaba a 25 leguas al oeste del río Paraguay.
Santo Corazón debía servir como centro de comunicación con las misiones jesuíticas guaraníes al sur.
A fines del siglo XIX, debido a brotes de enfermedades y ataques de tribus indígenas como los Guaicurúes, el sitio fue reubicado 68 km al norte en su ubicación actual.
Desde Santa Cruz, la carretera nacional pavimentada Ruta 4 se dirige hacia el este a través de Cotoca, Pailón y San José de Chiquitos hasta Roboré y luego hasta Puerto Suárez en la frontera con Brasil.