En una fecha temprana, Roma concedió la ciudadanía a los habitantes de esta urbe.

[1]​ De aquí fueron originarios los emperadores Trajano, Adriano y, probablemente, también Teodosio I.

La ciudad fue próspera hasta el siglo III d. C., pero entrará en decadencia a partir del siglo IV,[1]​ cuando el Imperio Romano entra en decadencia a causa de las invasiones germánicas y las crisis políticas.

En la época visigoda, el arzobispo san Leandro levantará en sus ruinas sus escuelas episcopales.

No obstante, esta zona se inundó en el 1603 y los supervivientes fueron a residir al monasterio, que entonces estaba habitado por los monjes jerónimos.

[1]​ Estos cedieron una zona con ruinas de Itálica cercana al monasterio para la edificación del nuevo pueblo, que se encontraba a más altitud.

Tras la clausura del trazado, años después la vía fue levantada y en la actualidad no se conservan las instalaciones ferroviarias originales de Santiponce.

En ella observó un pozo que tenía su brocal horadado por el continuo roce de la cuerda.

Además, en el Claustro de los Evangelistas existen cuatro pinturas murales interesantes del siglo XV.

Aunque Plinio la define como una ciudad ribereña, no hay constancia de que tuviera actividad portuaria.

En 1912 Alfonso XIII da el estatus al lugar de Monumento Nacional.

Se encuentra junto al teatro romano y posee una amplia superficie expositiva, distribuida en una planta baja, que presenta espacios fragmentados, y una planta alta con tres salas para exposiciones temporales.

Se exponen piezas arqueológicas y artísticas ligadas a la historia del municipio.

Desde el año 1982 se lleva a cabo una carrera conocida como Cross Internacional de Itálica por las ruinas.

Además, desde 1996 se ha celebrado el Festival Juvenil Europeo de Teatro Grecolatino.