Su educación musical inicial se desarrolló en el hogar familiar de Brístol, donde Sarah Wesley, su madre, cantaba y tocaba el clavecín.

[2]​ Samuel tenía la convicción filosófica de que su matrimonio se había constituido por la relación sexual, excluyendo cualquier ceremonia civil o religiosa, pero tras un escandaloso retraso, se casó con Charlotte Louise Martin en 1793 y tuvieron tres niños.

[3]​ Su propio padre expresó su opinión con estas palabras: Aunque listo y resuelto a hundirse en el oscuro abismo Y a desechar su alma Ese veneno de la secta romana Oh, no permitas que infecte su alma[4]​ Para celebrar su conversión, Samuel compuso una elaborada Misa titulada Missa de Spiritu Sancto, que dedicó al papa Pío VI.

Fue reconocido como Niño prodigio en el ámbito de la música británica junto con su hermano mayor, Charles.

Mendelssohn daba un recital en Christ Church Newgate y persuadió a Wesley de que le acompañara.

[7]​ Francis Routh compiló una lista de todas las obras para órgano e himnos compuestos por Wesley, aunque posteriormente se han descubierto más piezas.

El estilo compositivo de Weslley es ecléctico, con influencia del Barroco tardío, el Clasicismo y más tarde el Romanticismo.