Posteriormente se convirtió en la ruta más corta y práctica entre los asentamientos pioneros de la región.La HBC se había establecido en el río Columbia, y construido Fort Vancouver, su sede regional en 1824.Las brigadas de la HBC comenzaron a explorar en dirección sur, hacia California, en 1825.Los primeros viajeros podían viajar quizá unas 20 millas al día (32 kilómetros), parando en las posadas y hostales al borde del camino, tales como Portuguese Flat, Upper Soda Springs y Sisson, en el norte de California.El desarrollo se aceleró con la llegada del ferrocarril Central Pacific, completado en 1887, que siguió el camino de la senda Siskiyou.En Oregón, la ruta seguía por Ashland, Grants Pass, Eugene, Salem y Portland.Entre 1869 y 1887 la Oregon & California Railroad Company construyó un ferrocarril a lo largo de esta ruta, cruzando el puerto Siskiyou en 1887.
La senda Siskiyou desde Portland, Oregon, hasta San Francisco, California
Tomada el 4 de agosto de 2007 en la Interestatal 5, esta es la Cumbre de la Montaña Siskiyou. La elevación es de 4,310 pies (1,313 metros). Las montañas Siskiyou son un subrango dentro del sistema de montañas Klamath.
