Durante la adolescencia comienza a asistir al estudio del pintor futurista Pippo Rizzo en Palermo y de otros ambientes artísticos.
Del padre, el cavaliere Gioacchino Guttuso, topógrafo, existen muchos retratos, particularmente en la colección donada al alcalde de Bagheria.
Además, en esos primeros años de excursiones al mar y primeros amores, Guttuso representará en su pintura la crisis siciliana del período de la posguerra en el cual el desastre arquitectónico y social se comienza a delinear.
Al mismo tiempo, su familia pasó por grandes dificultades económicas debido a la abierta hostilidad del clero local y de los fascistas hacia su padre.
La obra que le da la fama, acompañada de mil polémicas desde grupos fascistas y del clero, es "Crucifixión" presentada en el Premio Bérgamo.
Guttuso escribe en su diario: "este es el símbolo de todos los que soportan ultraje, cárcel y tortura por sus ideales".
En los años 70 dedica un ciclo a la figura femenina, que llega a ser tan dominante en su pintura como lo era en su vida, "Mujeres, habitaciones, paisajes, objetos" 1967 y la serie de retratos de Marta Marzotto, musa inspiradora y su modelo preferido durante muchos años.
El trazo del artista y el sentido del color son tan fuerte que evocan la cantinela casi árabe de los "vanniaturi" del mercado que da el nombre al cuadro, al tiempo que nos invaden los aromas de los productos típicos, frutas y verduras expuestos y los sabrosos ingredientes de la cocina siciliana.
Donó a su pueblo natal Bagheria, en Sicilia, muchos trabajos que ahora se encuentran en el museo de villa Católica.