Es navegable el tramo fluvial comprendido entre su desembocadura y la localidad de Bolsón, por aproximadamente 36 kilómetros.

Sin embargo, si se mide en conjunto con la cuenca del río Bebedero, el otro gran río guanacasteco y que desemboca en el estuario del Tempisque, alcanza los 5455 km², lo que la hace la más grande de Costa Rica.

Destaca en esta última el importante humedal localizado en el parque nacional Palo Verde.

Por sus aguas navegaron los conquistadores españoles que arribaron por primera vez a la región guanacasteca, dominada desde tiempos precolombinos por una importante civilización de cultura mesoamericana.

[3]​ Otra interpretación es que tempisque viene de «tentl», «labio», y «pitztic», «apretado», dado que el fruto del árbol de tempisque es pegajoso a los labios («tentlpitztic»).

El patrón funerario refleja la organización y diferenciación alcanzada en la época, con enterramientos en montículos de gran tamaño, construidos con bloques de piedra que necesitaron un gran esfuerzo colectivo para ser movidos.

Estos últimos dos materiales reflejan el intercambio comercial de la región con Honduras y Guatemala.

Hacia 800, el arribo de los chorotegas a Guanacaste introdujo algunos cambios en el arte y la religión.

Los sitios aumentan hasta 10 ha, a lo largo de los ríos principales, en particular el Tempisque, y en los valles costeros.

Los metates adquieren formas zoomorfas (jaguar, águila) y los ofrendarios o incensarios se encuentran coronados por cabezas de lagarto.

A la llegada de los españoles en el siglo XVI, los chorotegas habían consolidado el llamado Reino de Nicoya, el cual dominaba a otros cinco cacicazgos mayores: Diriá, Corobicí, Abangares, Orotiña y Chomes.

Recibe afluencia de una gran cantidad de ríos: Colorado, Liberia, Salto, Bebedero, Bolsón, Las Palmas, Viejo, Belén, Diriá, Quebrada Honda, Charco, San Lázaro, Garzón y Piedras.

La cuenca presenta pendientes superiores al 7% en las partes altas y menores del 2% en las bajas.

La mayor elevación corresponde a la zona del volcán Santa María, con 1.916 m s. n. m. El río Tempisque se halla localizado en la denominada depresión geológica del Tempisque, que se encuentra localizada entre el Complejo de Nicoya (Cretácico Superior, las «tierras más viejas de Costa Rica»), y la reciente Cordillera Volcánica de Guanacaste (Pleistoceno, se les llama las «tierras nuevas de Costa Rica»), presenta una topografía llana y ondulada, con depresiones menores inundables a lo largo del cauce principal del río Tempisque, por lo que hay depósitos de sedimento hacia la zona de la desembocadura principalmente, y su formación se ha visto favorecida por la poca resistencia del material volcánico a la erosión, cuyo transporte se ha visto asegurado por el mismo río.

Estos abastecen de agua potable a Liberia, Sardinal, Filadelfia, Belén, Santa Cruz y otras poblaciones menores.

El Área de Conservación Arenal-Tempisque protege la cuenca baja del río, función adscrita principalmente al parque nacional Palo Verde, ubicado en el litoral este del río.

Algunas de las mayores industrias arroceras del país, como El Pelón de la Bajura y Coopeliberia, se asientan en sus márgenes, así como grandes complejos industriales como los ingenios azucareros CATSA y El Viejo.