Nace en el volcán Maipo, en la frontera andina argentina–chilena, y fluye hacia el este hasta vaciar en el río Desaguadero.

El curso superior del río va al sur y finaliza yendo al norte, y entra al profundo y angosto "Cañón de Agua del Toro", donde se endica para producir hidroelectricidad por el Embalse Agua del Toro, a 69° O, aguas abajo en el Embalse Los Reyunos.

Al alcanzar la planicie, el Diamante pierde parte de su caudal por infiltración y evaporación.

El río se abre en múltiples brazos cortamente hasta alcanzar el Desaguadero (aquí llamado Salado), en el límite con la provincia de San Luis.

El cronista Jerónimo de Vivar escribió que la frontera austral del Imperio incaico en Argentina se encontraba en este río: