Fue el primer europeo que descubrió en 1512 la isla de Diego García en el océano Índico y también encontró en ese viaje la isla Mauricio, aunque es probable que no fuese el primer explorador portugués en hacerlo, pues expediciones anteriores como las de Diogo Dias o Afonso de Albuquerque pudieron haberla encontrado.
Mascarenhas emprendió rumbo al este en aguas no conocidas y descubrió algunas islas —Rodrigues— y bautizó otras —Reunión y Mauricio, a la que le dio el nombre de Cerne— del grupo de islas al este de Madagascar que ahora lleva su nombre (que además de las anteriores, incluye las Agalega y el banco de Cargados Carajos; en 1528 el también navegante portugués Diogo Rodrigues fue quien bautizó esas islas como islas Mascareñas en su honor.)
De sus actividades posteriores emprendidas gracias al prestigio de su viaje y sus descubrimientos, se sabe que participó en una expedición a Túnez en 1535 y que también representó los intereses portugueses en Roma tras su nombramiento como embajador del rey João III de Portugal en el séquito enviado a Roma en 1538.
En ese mismo año Mascarenhas sirvió en la flota del tercer virrey portugués de las Indias, don García de Noronha.
Se supone que murió nueve meses más tarde en Goa, en 1555, en la edad de 71 años.