Un año después contrae matrimonio con Emília da Fonseca, hija de un opulento caballero portugués; del matrimonio con Emília tendrán seis hijos: Elisa, Bento, Hercília, Oswaldo, Zahra (quien viviría solamente 1 año) y Walter.

Vuelve al Brasil en 1899, donde organizó la lucha contra la peste bubónica, enfermedad existente en Santos (São Paulo) y en otras ciudades portuarias brasileñas.

En 1986 el billete de 50.000,00 Cz$ (cincuenta Mil Cruzeiros) conocido como "El Sanitarista" lleva su imagen impresa.

En 2001 André Sturm realizó una película sobre Oswaldo Cruz, cuyo título “Sueños Tropicales”, está basado en la novela homónima de Moarcy Scliar.

Un buque hospital de la marina brasileña, fue denominado NAsH Oswaldo Cruz.

En este ambiente de poca higiene , proliferaban muchas enfermedades, como la tuberculosis, el sarampión, el tifus y la lepra.

Se propagaban, sobre todo, grandes epidemias de fiebre amarilla, viruela y peste bubónica.

Decidido a sanear y modernizar la ciudad, el entonces Presidente de la República del Brasil Francisco Rodrigues Alves (1902 - 1906), dio plenos poderes al alcalde Francisco Pereira Passos y al médico Dr. Oswaldo Cruz para que ejecutaran un gran proyecto sanitario.

El alcalde puso en práctica una amplia reforma urbana, que fue conocida como “Bota Abajo”, en razón de las demoliciones de los bellos edificios y barriadas, que darán lugar a las grandes avenidas, edificios y jardines.

La ciudad parecía estar en ruinas, muchos perdían sus casas y otros tantos tuvieron sus domicilios invadidos por los mata mosquitos, los cuales llegaban acompañados por la policía.

La población exaltada robó tiendas, derribó e incendió los tranvías, arrancaron los rieles, los postes y atacaron a las fuerzas de la policía con piedras, palos y barras de hierro.